Uncover the new subsets of epidermal Langerhans cells

发现表皮朗格汉斯细胞的新亚群

基本信息

  • 批准号:
    10464035
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 38万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2019-09-17 至 2023-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY Langerhans cells (LCs) are skin-resident dendritic cells (DCs) expressing the C-type lectin Langerin (CD207) that mediate both adaptive immunity and immune tolerance in skin and are involved in various types of skin diseases. Adult LCs are originated from embryonic yolk-sac-derived macrophages and fetal liver monocytes in the steady state. Interestingly, LCs could also be derived from the bone marrow or peripheral monocytes and repopulate the skin under inflammatory conditions. However, due to the lack of molecular profiles at individual LC level, a significant gap remains in our understanding on how a single CD207+ epidermal LC population can induce both immunity and tolerance. Fortunately, new technologies such as the single-cell RNA-sequencing (scRNA-seq) can evaluate cell-to-cell transcriptomic variation, while the single-cell assay for transposase- accessible chromatin using sequencing (scATAC-seq) can assess the epigenomic heterogeneity at single-cell resolution in an unbiased manner. Recently, we identified two major LC subsets in mice, ATF3+Bal2a1b- (mLC1) and ATF3-Bal2a1b+(mLC2) subsets, and three major LC subsets in human including ATF3+ (hLC1) subset using scRNA-seq. We also found in ATF3 knockout mice that lack of ATF3 enhances LC maturation and promotes LCs-induced Th1 and Th17 cell differentiation suggesting immune suppressive function induced by ATF3+LC1. Hence, these preliminary data support our hypothesis that LCs are heterogeneous consisting of distinct subsets with different immune functions. Our objective is to use single-cell analysis platforms plus the LC fate-mapping and mutation mouse models to further validate this. We will pursue two Specific Aims in the R61 phase: Aim 1) Characterize the gene signatures and regulatory elements of mLC1 and mLC2 by profiling LCs during embryonic, young, and aging development at steady-state and repopulated LCs at inflamed state using scRNA-seq and scATAC-seq; Aim 2) Generate ATF3negEGFP reporter mice to fate-map ATF3+LC1 embryonic development and the dynamic change of ATF3+LC1 and ATF3-LC2 subset at steady state during adult and aging development and at inflammatory state and functionally characterize LC subsets in vitro by sorting ATF3EGFP+ LC1 and ATF3- LC2 cells and rederiving ATF3.loxp mice, which will be crossed with hLangerin-Cre mice to generate LC- specific/time-induced ATF3KO for in vivo functional study. In the R33 phase, we will pursue the following Specific Aim: Aim 3) Functionally characterize ATF3+LC1 subset in vivo using LC-specific ATF3 deletion hLCcre.ATF3KO mice to evaluate the potential immune regulation function of ATF3+LC1 subset in the different disease models, including autoimmune vitiligo, melanoma, and fungi infection models. Our work will uncover the mystery of LC subsets with their specific functions, which will provide new insights into the biology of LCs and lead to the development of LC-based intervention strategies for skin diseases.
项目概要 朗格汉斯细胞 (LC) 是表达 C 型凝集素 Langerin (CD207) 的皮肤驻留树突状细胞 (DC) 介导皮肤的适应性免疫和免疫耐受,并参与各种类型的皮肤 疾病。成人 LC 起源于胚胎卵黄囊来源的巨噬细胞和胎儿肝脏单核细胞 稳定状态。有趣的是,LC 也可能源自骨髓或外周单核细胞, 在炎症条件下重新填充皮肤。然而,由于缺乏个体的分子谱 LC 水平,我们对单个 CD207+ 表皮 LC 群体如何能够发挥作用的理解仍存在重大差距 诱导免疫力和耐受性。幸运的是,单细胞 RNA 测序等新技术 (scRNA-seq)可以评估细胞间的转录组变异,而转座酶的单细胞测定- 使用测序(scATAC-seq)可接近的染色质可以评估单细胞的表观基因组异质性 以公正的方式作出决议。最近,我们在小鼠中鉴定了两个主要的 LC 亚群,ATF3+Bal2a1b- (mLC1) 和 ATF3-Bal2a1b+(mLC2) 子集,以及人类的三个主要 LC 子集,包括 ATF3+ (hLC1) 子集 单链RNA测序。我们还在 ATF3 敲除小鼠中发现,缺乏 ATF3 会增强 LC 成熟并促进 LC 诱导的 Th1 和 Th17 细胞分化表明 ATF3+LC1 诱导的免疫抑制功能。 因此,这些初步数据支持我们的假设,即 LC 是由不同子集组成的异构体 具有不同的免疫功能。我们的目标是使用单细胞分析平台加上 LC 命运图谱 和突变小鼠模型进一步验证了这一点。我们将在 R61 阶段追求两个具体目标:目标 1) 通过对胚胎时期的 LC 进行分析来表征 mLC1 和 mLC2 的基因特征和调控元件 使用 scRNA-seq 和 scATAC-seq;目标 2) 生成 ATF3negEGFP 报告小鼠以绘制 ATF3+LC1 胚胎发育的命运图谱 成人和衰老发育过程中 ATF3+LC1 和 ATF3-LC2 亚群在稳态下的动态变化 并在炎症状态下通过分类 ATF3EGFP+ LC1 和 ATF3- 体外表征 LC 子集的功能 LC2 细胞和再衍生 ATF3.loxp 小鼠,该小鼠将与 hLangerin-Cre 小鼠杂交产生 LC- 特定/时间诱导的 ATF3KO 用于体内功能研究。在R33阶段,我们将追求以下具体目标 目标:目标 3) 使用 LC 特异性 ATF3 缺失 hLCcre.ATF3KO 在体内功能表征 ATF3+LC1 子集 小鼠评估ATF3+LC1子集在不同疾病模型中的潜在免疫调节功能, 包括自身免疫性白癜风、黑色素瘤和真菌感染模型。我们的工作将揭开LC的神秘面纱 具有特定功能的子集,这将为 LC 生物学提供新的见解,并导致 开发基于LC的皮肤病干预策略。

项目成果

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