触媒的Mannich反応を基盤としたβ-アミノ-α-ケト酸の新規不斉合成法の開発

基于催化曼尼希反应开发β-氨基-α-酮酸不对称合成新方法

基本信息

批准号：
22KJ1809
负责人：
徳弘佑介
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1809/
关键词：
有機触媒不斉反応 Mannich反応 α-ケト酸ペプチド重水素

项目摘要

非天然型アミノ酸であるβ-アミノ-α-ケト酸は特徴的な生物活性や合成化学的有用性を示す。しかし、その実用的な合成法は入手容易なアミノ酸の増炭を経るキラルプール法に限られる。本年度筆者は、α-ケトカルボニル基と等価なグリオキシル酸シアノヒドリンのMannich反応を利用したβ-アミノ-α-ケト酸等価体の不斉合成法の開発と、触媒の重水素化による不斉制御に取り組んだ。いくつかの触媒を検討した結果、嵩高いアミン部位を持つチオ尿素触媒がグリオキシル酸シアノヒドリンのイミンに対する立体選択的な付加を促進することを見出した。その中でいくつかのイミンはエナミンへの異性化が問題となったが、イミンの前駆体であるα-アミドスルホンを塩基性水溶液共存下直接利用することで適用可能となり、大幅な基質適用範囲の拡大を実現した。本反応で得た付加体は銀塩による脱シアノ化を経る簡便な脱保護により非タンパク質構成アミノ酸を含む多様なβ-アミノ-α-ケト酸へと変換可能であった。またペプチド-α-ケト酸やペプチド-α-ケトアミドの合成にも応用でき、従来困難なペプチド同士のカップリングや特殊ペプチドの効率合成を可能とした。さらにDFT計算による反応遷移状態の解析を行い、チオ尿素触媒によるエナンチオ選択性とジアステレオ選択性の一挙制御に必要ないくつかの要因を明らかとした。一方、ルイス塩基部位をもついくつかの基質では立体選択性の低下が見られた。そこで上述の遷移状態解析から触媒との望まない水素結合が原因と考察し、触媒の重水素化による水素結合能の精密制御に取り組んだ。酸性プロトンを重水素置換した触媒を種々合成・評価したが、いずれも軽水素体の触媒と同等の活性を示すのみであった。重水素置換による不斉制御の実現には至らなかったものの、重水素の導入が有機触媒の機能に影響を及ぼすことなく長寿命化を可能とし得ることが示唆された。

β-氨基-α-酮酸是非天然氨基酸，具有特有的生物活性和合成化学用途。然而，其实际合成方法仅限于手性池方法，该方法涉及容易获得的氨基酸的碳富集。今年，作者将开发一种利用相当于α-酮羰基的乙醛酸氰醇的曼尼希反应不对称合成β-氨基-α-酮酸等价物的方法，并通过氘化催化剂来控制手性。我努力了。在研究了几种催化剂后，我们发现具有大胺部分的硫脲催化剂可以促进乙醛酸氰醇与亚胺的立体选择性加成。其中，部分亚胺异构化为烯胺是个问题，但通过直接使用亚胺前体α-酰胺砜，在碱性水溶液共存下，可以直接使用，扩大了使用范围。实现了基板应用领域的拓展。通过用银盐脱氰化进行简单的脱保护，可以将该反应中获得的加合物转化为各种β-氨基-α-酮酸，包括非蛋白氨基酸。它还可以应用于肽-α-酮酸和肽-α-酮酰胺的合成，使得以前难以将肽偶联在一起，并高效合成特殊肽。此外，我们使用DFT计算分析了反应过渡态，并阐明了硫脲催化剂同时控制对映选择性和非对映选择性所需的几个因素。另一方面，一些具有路易斯碱位点的底物表现出立体选择性下降。因此，基于上述过渡态分析，我们认为原因是与催化剂产生了不希望的氢键，并致力于通过氘化催化剂来精确控制氢键能力。合成并评价了各种用氘取代酸性质子的催化剂，但它们都仅表现出与轻氢催化剂相同的活性。尽管不可能通过氘取代实现不对称控制，但有人认为氘的引入可以延长有机催化剂的寿命而不影响其功能。