New brainstem targets for counteracting opioid induced apnea
对抗阿片类药物引起的呼吸暂停的新脑干目标
基本信息
- 批准号:10453339
- 负责人:
- 金额:$ 27.3万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2022
- 资助国家:美国
- 起止时间:2022-08-01 至 2024-07-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:Absence of pain sensationAcuteAffectAgonistAirway ResistanceAmericanAnalgesicsApneaAsphyxiaBombesin ReceptorBrain StemBreathingCOVID-19 pandemicCessation of lifeClinicalClinical ResearchDataDoseEffectivenessFentanylFoundationsFrequenciesG alpha q ProteinG-Protein-Coupled ReceptorsGTP-Binding Protein alpha Subunits, GsGastrin releasing peptideGenerationsGoatHalf-LifeHospitalizationHumanIn VitroInterventionInvestigationMammalsMediatingMental DepressionMethodologyMorphineMotor NeuronsMovementMusMuscleNaloxoneNeuronsOpioidOpioid AntagonistOpioid agonistOverdosePatternPharmaceutical PreparationsPreparationPublic HealthPumpRNA SequencesRat-1RattusResearchRodentSafetySerotonin Receptors 5-HT4SiteSliceStructureSubstance PTestingTherapeuticVentilatory Depressionantagonistawakeblood-brain barrier permeabilizationcarfentanilcentral pattern generatorcostdepressive symptomsexperimental studyin vivomorphine administrationmouse modelmu opioid receptorsneural circuitneuronal excitabilityopioid epidemicopioid overdoseopioid withdrawaloverdose deathparabrachial nucleuspre-clinicalpreBotzinger complexprescription opioidpreservationreceptorremifentanilside effectsingle-cell RNA sequencingsuccesssynthetic opioidtherapeutic development
项目摘要
ABSTRACT
While prescription opioids are exceptional analgesics, they have significant side effects, especially opioid-
induced persistent apnea (OIPA). A significant public health problem follows from these side effects, as
overdoses caused almost 50,000 deaths in 2019, along with non-fatal overdoses that result in costly and often
extended hospitalization. The “opioid epidemic” accelerated further during the COVID-19 pandemic, with a
38% increase in deaths due to synthetic opioid overdose (primarily fentanyl) compared to 2019. We propose a
logical path to identifying molecules that can block or reverse OIPA that may supplement current treatments,
e.g., higher efficacy and safety, longer half-life, possibly preserving opioid-induced analgesia. Opioids depress
breathing by actions on two brainstem neural circuits underlying breathing movements, the preBötzinger
Complex (preBötC) and the Parabrachial Nuclei (PB), both of which contains neurons expressing µ-opioid
receptors (µORs). µORs are inhibitory G-protein coupled receptors (GPCRs) that depress neuronal excitability.
Activation of excitatory GPCRs in preBötC and PB can counteract opioid effects on breathing. We propose to
sequence the RNA in preBötC and PB neurons that express µORs to determine expression of excitatory
GPCRs. Previous studies in awake mice aimed to determine whether preBötC or PB mediates depression of
breathing during opioid overdose; however, opioids evoke only a modest decrease in breathing in awake mice,
nowhere near an apnea observed in humans during acute opioid intoxication. We therefore propose to
determine whether preBötC and/or PB are primarily responsible for OIPA in mice using a methodology in which
we consistently evoke a complete apnea following opioid administration. We will select potential target
excitatory GPCR receptors, that are coexpressed with µORs in the structure(s) that we find to be primarily
responsible for OIPA (preBötC and/or PB). We will then determine the efficacy of the agonists of these GPCRs
in counteracting OIPA in anesthetized mice. Success of this exploratory project will generate data for
subsequent preclinical and translational investigation of agonists of these receptors as potential therapeutics
for reversing OIPA. Prescription opioids are extremely effective painkillers, but overdose can result in death
because they also stop breathing. More that 50,000 Americans die each year from opioid overdose. We
propose to identify receptors, whose activation can reverse opioids’ effects on breathing.
抽象的
虽然处方阿片类药物是特殊的镇痛药,但它们具有显着的副作用,尤其是阿片类药物
这些副作用会导致持续性诱发性呼吸暂停 (OIPA)。
2019 年,吸毒过量导致近 50,000 人死亡,非致命吸毒过量通常会导致昂贵的后果
在 COVID-19 大流行期间,“阿片类药物流行病”进一步加速。
与 2019 年相比,合成阿片类药物(主要是芬太尼)过量导致的死亡人数增加了 38%。我们建议
识别可以阻断或逆转 OIPA 的分子的逻辑路径,这些分子可以补充当前的治疗方法,
例如,更高的功效和安全性、更长的半衰期、可能保留阿片类药物引起的镇痛作用。
通过对呼吸运动背后的两个脑干神经回路的作用来呼吸,即 preBötzinger
复合体 (preBötC) 和臂旁核 (PB),两者均含有表达 µ-阿片类药物的神经元
µOR 受体 (μOR) 是抑制性 G 蛋白偶联受体 (GPCR),可抑制神经元兴奋性。
preBötC 和 PB 中兴奋性 GPCR 的激活可以抵消阿片类药物对呼吸的影响。
对表达 µOR 的 preBötC 和 PB 神经元中的 RNA 进行测序,以确定兴奋性的表达
GPCR。之前对清醒小鼠的研究旨在确定 preBötC 或 PB 是否介导抑郁症。
阿片类药物过量时的呼吸;然而,阿片类药物仅引起清醒小鼠的呼吸适度减少,
因此,我们建议在人类急性阿片类药物中毒期间观察到呼吸暂停。
使用以下方法确定 preBötC 和/或 PB 是否主要负责小鼠中的 OIPA:
在阿片类药物给药后,我们始终会引起完全呼吸暂停。我们将选择潜在的目标。
兴奋性 GPCR 受体,与我们发现主要结构中的 µOR 共表达
然后我们将确定这些 GPCR 激动剂的功效。
该探索性项目的成功将产生以下数据:
这些受体激动剂作为潜在治疗方法的后续临床前和转化研究
处方阿片类药物是非常有效的止痛药,但过量服用可能会导致死亡。
因为每年有超过 50,000 名美国人死于阿片类药物过量。
提议识别受体,其激活可以逆转阿片类药物对呼吸的影响。
项目成果
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