Mechanisms of SEMA4D mediated breast cancer to brain metastasis

SEMA4D介导乳腺癌脑转移的机制

基本信息

  • 批准号:
    10442375
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 36.99万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-07-01 至 2023-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Summary  Brain metastasis accounts for significant morbidity and mortality of many cancer types, the two most common  being  lung  and  breast  cancers.  This  devastating  complication  is  initiated  by  a  rare  subset  of  the  circulating  tumor  cells  (CTCs)  shed  into  the  blood  stream.  The  crossing  of  the  blood-­brain  barrier  (BBB)  by  CTCs  is  the  first  critical  step  that  initiates  brain  metastasis.  Thus,  understanding  how  CTCs  can  breach  the  BBB  is  critical  for  developing  means  to  predict,  prevent,  or  treat  brain  metastasis.  Our  recent  study  using  ex  vivo  expanded  CTCs  isolated  from  breast  cancer  patients  identified  a  transmembrane  surface  receptor,  SEMA4D,  promotes  brain metastasis by enabling CTCs to cross the BBB via binding to its ligand PLXNB1 on the brain endothelial  cells  (BECs).  Our  preliminary  data  now  show  that  SEMA4D  stimulation  leads  to  YAP/TAZ  signaling  in  tumor  cells,  a pathway  well  known  to  promote  cell  motility  and  migration, and  recently  implicated  in  the development  of  brain  metastasis.  Therefore,  we  hypothesize  a  role  for  “reverse  signaling”  through  the  SEMA4D  cytoplasmic  tails  to  activate  YAP  signaling  for  synergizing  with  SEMA4D-­PLXNB1  tethering  to  the  BECs  to  breach  the  BBB.  We  will  utilize  our  unique  resources  of  patient-­derived  CTCs,  and  in  vitro  and  in  vivo  BBB  transmigration  assays  to  test  our  hypothesis.  The  overall  objective  of  this  proposal  is  to  dissect  the  detailed  mechanisms linking SEMA4D to YAP signaling, and the role for YAP in SEMA4D-­mediated BBB transmigration.  Delineating  the  combinatory  effect  of  SEMA4D  and  YAP  signaling  will  allow  us  to  design  potential  therapeutic  approaches  to  prevent  SEMA4D-­mediated  brain  metastasis.  Such  knowledge  will  also  provide  a  mechanistic  basis for identifying additional BBB transmigration initiators that could act similarly through receptor tethering to  BECs  and  subsequent  activation  of  YAP,  which  could  have  a  broader  impact  on  identifying  predictive  biomarkers for brain metastasis.
概括 脑转移是许多癌症类型的显着发病率和死亡率,这两种最常见的 是肺和野兽癌。这种毁灭性的并发症是由循环的罕见子集引发的 肿瘤细胞(CTC)流入血液中。 CTC的血脑屏障(BBB)的穿越是 启动大脑转移的第一步。那就了解CTC如何违反BBB至关重要 用于预测,预防或治疗脑转移的手段。我们最近使用Ex Vivo的研究扩展了 从乳腺癌患者中分离出的CTC鉴定出跨膜表面受体SEMA4D促进 脑转移通过使CTC通过在脑内皮上与其配体PLXNB1结合越过BBB 细胞(BEC)。我们的初步数据现在表明,SEMA4D刺激导致肿瘤中的YAP/TAZ信号传导 细胞是一种众所周知的途径,可促进细胞运动和迁移,并在发育中实施 脑转移。因此,我们假设通过SEMA4D“反向信号”的角色 细胞质尾巴激活YAP信号传导,以与SEMA4D-PLXNB1协同为BEC将 违反BBB。我们将利用患者来源的CTC的独特资源,体外和体内BBB 转移测定法以检验我们的假设。该提案的总体目的是剖析详细的 将SEMA4D与YAP信号联系起来的机制,以及YAP在SEMA4D介导的BBB传输中的作用。 描述SEMA4D和YAP信号的组合效应将使我们能够设计潜在的治疗性 预防SEMA4D介导的脑转移的方法。这样的知识还将提供机械 识别其他BBB迁移启动者的基础,这些启动者可以通过受体束缚到 BEC和随后的YAP激活,这可能会对识别预测有更广泛的影响 脑转移的生物标志物。

项目成果

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