Mechanisms of SEMA4D mediated breast cancer to brain metastasis
SEMA4D介导乳腺癌脑转移的机制
基本信息
- 批准号:10442375
- 负责人:
- 金额:$ 36.99万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2020
- 资助国家:美国
- 起止时间:2020-07-01 至 2023-06-30
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:AlanineBindingBiological AssayBloodBlood - brain barrier anatomyBlood CirculationBrainBreast Cancer CellBreast Cancer PatientCD100 antigenCRISPR/Cas technologyCathepsinsCell PolarityCellsCo-ImmunoprecipitationsComplexComplicationCytoplasmCytoplasmic TailDataDevelopmentEpithelialIn VitroIncidenceInterruptionKnock-outKnockout MiceKnowledgeLigandsLigationLinkMalignant NeoplasmsMalignant neoplasm of lungMediatingMetastatic malignant neoplasm to brainModelingMolecularMorbidity - disease rateMutateNatureNeoplasm Circulating CellsPDZ proteinPathway interactionsPatientsPeptidesPhosphorylationProteinsPublishingRegulationResearchResourcesRoleSamplingSerineSignal TransductionStreamSurfaceSystemic TherapyTestingTherapeuticTight Junctionsblood-brain barrier crossingblood-brain tumor barrierbrain endothelial cellcancer typecell motilityconnective tissue growth factordesignin vivomalignant breast neoplasmmortalitymouse modelmutantneoplastic celloverexpressionpatient prognosispredictive markerpreventprotein complexreceptorsmall hairpin RNAsynergismtargeted treatmenttumor
项目摘要
Summary
Brain metastasis accounts for significant morbidity and mortality of many cancer types, the two most common
being lung and breast cancers. This devastating complication is initiated by a rare subset of the circulating
tumor cells (CTCs) shed into the blood stream. The crossing of the blood-brain barrier (BBB) by CTCs is the
first critical step that initiates brain metastasis. Thus, understanding how CTCs can breach the BBB is critical
for developing means to predict, prevent, or treat brain metastasis. Our recent study using ex vivo expanded
CTCs isolated from breast cancer patients identified a transmembrane surface receptor, SEMA4D, promotes
brain metastasis by enabling CTCs to cross the BBB via binding to its ligand PLXNB1 on the brain endothelial
cells (BECs). Our preliminary data now show that SEMA4D stimulation leads to YAP/TAZ signaling in tumor
cells, a pathway well known to promote cell motility and migration, and recently implicated in the development
of brain metastasis. Therefore, we hypothesize a role for “reverse signaling” through the SEMA4D
cytoplasmic tails to activate YAP signaling for synergizing with SEMA4D-PLXNB1 tethering to the BECs to
breach the BBB. We will utilize our unique resources of patient-derived CTCs, and in vitro and in vivo BBB
transmigration assays to test our hypothesis. The overall objective of this proposal is to dissect the detailed
mechanisms linking SEMA4D to YAP signaling, and the role for YAP in SEMA4D-mediated BBB transmigration.
Delineating the combinatory effect of SEMA4D and YAP signaling will allow us to design potential therapeutic
approaches to prevent SEMA4D-mediated brain metastasis. Such knowledge will also provide a mechanistic
basis for identifying additional BBB transmigration initiators that could act similarly through receptor tethering to
BECs and subsequent activation of YAP, which could have a broader impact on identifying predictive
biomarkers for brain metastasis.
概括
脑转移是许多癌症类型的显着发病率和死亡率,这两种最常见的
是肺和野兽癌。这种毁灭性的并发症是由循环的罕见子集引发的
肿瘤细胞(CTC)流入血液中。 CTC的血脑屏障(BBB)的穿越是
启动大脑转移的第一步。那就了解CTC如何违反BBB至关重要
用于预测,预防或治疗脑转移的手段。我们最近使用Ex Vivo的研究扩展了
从乳腺癌患者中分离出的CTC鉴定出跨膜表面受体SEMA4D促进
脑转移通过使CTC通过在脑内皮上与其配体PLXNB1结合越过BBB
细胞(BEC)。我们的初步数据现在表明,SEMA4D刺激导致肿瘤中的YAP/TAZ信号传导
细胞是一种众所周知的途径,可促进细胞运动和迁移,并在发育中实施
脑转移。因此,我们假设通过SEMA4D“反向信号”的角色
细胞质尾巴激活YAP信号传导,以与SEMA4D-PLXNB1协同为BEC将
违反BBB。我们将利用患者来源的CTC的独特资源,体外和体内BBB
转移测定法以检验我们的假设。该提案的总体目的是剖析详细的
将SEMA4D与YAP信号联系起来的机制,以及YAP在SEMA4D介导的BBB传输中的作用。
描述SEMA4D和YAP信号的组合效应将使我们能够设计潜在的治疗性
预防SEMA4D介导的脑转移的方法。这样的知识还将提供机械
识别其他BBB迁移启动者的基础,这些启动者可以通过受体束缚到
BEC和随后的YAP激活,这可能会对识别预测有更广泛的影响
脑转移的生物标志物。
项目成果
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