新規RASシグナル阻害剤の頭頸部癌治療応答基盤解明

阐明新型RAS信号抑制剂在头颈癌治疗中的反应基础

基本信息

批准号：
22K09680
负责人：
加納嘉人
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

現在がんゲノム医療が実装化される一方で、その有用性を検討するためにはさらなるゲノムデータや標的治療のエビデンスの蓄積が求められている。RAS-MAPK経路はヒトがんの中で最も高頻度に変異しており難治癌にその変異が多くみられる。RASは長らく治療標的とするのが困難で「undruggable」とみなされてきたが、近年KRASG12Cといった特定の変異型に対しては阻害剤の開発が進み肺癌などでは効果を示している。しかしながらG12C変異は肺癌以外ではその変異頻度は低く、一般的な治療法とはなり得ていない。さらに他の変異型に関しては立体構造等からRAS自体を治療標的とすることはいまだに非常に困難であり、多角的なアプローチが必要である。近年申請者はRAS変異がんに対しホスファターゼであるSHP2の阻害が著明な抗腫瘍効果を示すことを報告し臨床への応用が期待されている。一方で扁平上皮癌を始めとした頭頸部癌ではRASの変異、増幅が報告されているもののその治療的意義は明らかでない。そのため本研究では難治性頭頸部癌に焦点を当て、ゲノムシークエンス解析を実施し網羅的な遺伝子プロファイリングデータを解析している。これまでに当院でゲノム解析を施行した50例以上の頭頸部癌に対する詳細な解析を行うと同時に、がんゲノム情報管理センター(C-CAT）に登録されている1000例以上の頭頸部癌症例の解析をおこない、扁平上皮癌と非扁平上皮癌では治療標的となる遺伝子や治療到達率が異なることを明らかとし論文報告している。さらには頭頸部癌におけるRAS-MAPK経路が寄与する意義を明らかとし、抗EGFR抗体薬（セツキシマブ）などとの治療相関や、初代培養腫瘍オルガノイドを用いた基盤研究を行うことで、標的治療開発や予後予測を可能にするエビデンス獲得を目指す。

虽然癌症基因组医学目前正在实施，但需要进一步积累基因组数据和靶向治疗的证据，以检验其有用性。 RAS-MAPK 通路在人类癌症中最常发生突变，并且在难治性癌症中也经常发现突变。长期以来，RAS 一直难以靶向治疗，并被认为“无法成药”，但近年来，针对 KRASG12C 等特定突变类型开发了抑制剂，并在肺癌等疾病中显示出疗效。但G12C突变在肺癌以外的癌症中出现频率较低，不能作为一般治疗手段。此外，对于其他突变类型，由于其三级结构，将RAS本身作为治疗靶点仍然极其困难，需要多方面的方法。近年来，申请人报道抑制磷酸酶SHP2对RAS突变癌症具有显着的抗肿瘤作用，期待临床应用。另一方面，RAS突变和扩增在包括鳞状细胞癌在内的头颈癌中已有报道，但其治疗意义尚不清楚。因此，在本研究中，我们重点针对难治性头颈癌，进行基因组序列分析，并分析综合的基因谱数据。迄今为止，我们已对50余例在我院进行基因组分析的头颈癌进行了详细分析，同时对1000余例头颈癌进行了详细分析。在癌症基因组信息控制中心（C-CAT）注册的癌症通过分析这些病例，我们发现鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌在作为治疗目标的基因和治疗成功率方面存在差异。在一篇论文中报道了这一点。此外，我们将阐明RAS-MAPK通路在头颈癌中的贡献意义，研究与抗EGFR抗体药物（西妥昔单抗）的治疗关系，并利用原代培养的肿瘤类器官进行基础研究以开发靶向治疗。旨在获得能够进行预后预测的证据。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Comprehensive Genomic Profiling Reveals Clinical Associations in Response to Immune Therapy in Head and Neck Cancer

综合基因组分析揭示头颈癌免疫治疗反应的临床关联

DOI：
10.3390/cancers14143476
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
5.2
作者：
Noji R;Tohyama K;Kugimoto T;Kuroshima T;Hirai H;Tomioka H;Michi Y;Tasaki A;Ohno K;Ariizumi Y;Onishi I;Suenaga M;Mori T;Okamoto R;Yoshimura R;Miura M;Asakage T;Miyake S;Ikeda S;Harada H;Kano Y
通讯作者：
Kano Y

Clinical Utility of Comprehensive Genomic Profiling in Advanced Liver Cancers

综合基因组分析在晚期肝癌中的临床应用

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yoshihito Kano
通讯作者：
Yoshihito Kano

Factors associated with liver injury and prognosis in advanced cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors.

与接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期癌症患者肝损伤和预后相关的因素。

DOI：
10.1111/hepr.13878
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kaneko S; Asahina Y; Nakagawa M; Murakawa M; Miyazaki Y; Asakage T; Fukuda S; Namiki T; Kano Y; Nagata M; Tsuchiya J; Miyoshi M; Kitahata
通讯作者：
Kitahata

Clinical utility of comprehensive genomic profiling in Japan: Result of PROFILE-F study

日本综合基因组分析的临床应用：PROFILE-F 研究结果

DOI：
10.1371/journal.pone.0266112
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
3.7
作者：
Aoyagi Y;Kano Y;Tohyama K;Matsudera S;Kumaki Y;Takahashi K;Mitsumura T;Harada Y;Sato A;Nakamura H;Sueoka E;Aragane N;Kimura K;Onishi I;Takemoto A;Akahoshi K;Ono H;Ishikawa T;Tokunaga M;Nakagawa T;Oshima N;Nakamura R;Takagi M;Asakage T;Uetake H;Tanabe M;Miyake S;Kinugasa Y;Ikeda S
通讯作者：
Ikeda S