性分化疾患モデルマウスを用いた生殖器分化機構の解析

利用性别分化疾病模型小鼠分析生殖器官分化机制

基本信息

批准号：
22K09538
负责人：
前川眞見子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Aichi Gakuin University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

SF-1（別名 Nr5a1; Ad4BP）は、オーファン核内受容体で、ステロイドホルモンの産生に不可欠の転写調節因子である。SF-1遺伝子ノックアウト(KO)マウスは、生殖腺、副腎を欠き、オスの外性器はメスの表現型を示す。SF-1は、生殖腺分化の際には、性決定因子SryのターゲットであるSox9（精巣セルトリ細胞、セルトリ前駆細胞で発現）の発現に関わっているとされる。そこで精巣セルトリ細胞におけるSF-1の機能を調べるため、SF-1のコンディショナルノックアウト(cKO)マウス（Sox9:Cre; SF-1 flox/flox）を作成した。その結果、オスとなるべきcKO XY個体は生殖器系にKOマウスとは異なる異常をきたし、cKOオスマウスは性分化疾患モデルマウスとなりうることを見出した。生後8週齢のcKOマウスを用いて生殖器の形態を調べたところ、cKOオスマウスは外性器の雌雄が不明瞭で、男性ホルモンに依存して伸長するとされる肛門生殖器間距離は対照オスよりも短く、対照メスよりも長かった。cKOオスマウスの内性器は、オスの生殖器官である精巣上体・精管に加え、メスの生殖器官である子宮・腟が存在し、ミュラー管遺存症候群（ミュラー管由来の子宮・腟が遺存）を示した。またcKOオス生殖腺は対照メス生殖腺（卵巣）よりも小さく、退化していた。一方、cKOメスマウスは、外性器、内性器ともに対照メスマウスと違いは見られず、妊孕性を示した。以上の結果から、SF-1はオス生殖器の分化に必須であり、cKOオスは、SF-1が若干量発現することにより完全にメス化しないものの、オスの生殖器への分化には不十分であることがわかった。ミュラー管由来の子宮や腟の遺存は、精巣セルトリ細胞から分泌されるAMH (anti-Mullerian hormone)の欠如または不足によると考えられる。

SF-1（也称为 Nr5a1；Ad4BP）是一种孤儿核受体和类固醇激素生成所必需的转录调节因子。 SF-1基因敲除（KO）小鼠缺乏性腺和肾上腺，雄性外生殖器表现出雌性表型。据说 SF-1 参与 Sox9（在睾丸支持细胞和支持祖细胞中表达）的表达，Sox9 是性腺分化过程中性别决定因子 Sry 的靶标。因此，为了研究 SF-1 在睾丸支持细胞中的功能，我们生成了 SF-1 条件敲除 (cKO) 小鼠 (Sox9:Cre; SF-1 flox/flox)。结果，他们发现本应成为雄性的cKO XY个体的生殖系统存在与KO小鼠不同的异常，并且cKO雄性小鼠可以作为性别分化障碍的模型小鼠。当我们使用8周龄的cKO小鼠检查生殖器官的形态时，我们发现cKO雄性小鼠的外生殖器不清晰，并且据说根据雄性激素而增长的肛门生殖器距离比对照雄性小鼠短。，比对照雌性长。 cKO雄性小鼠的内生殖器官包括雄性生殖器官附睾和输精管，以及雌性生殖器官子宫和阴道，导致残留苗勒管综合征（源自苗勒管的子宫和阴道残留）表明。此外，cKO 雄性性腺比对照雌性性腺（卵巢）更小且退化。另一方面，cKO雌性小鼠的外生殖器或内生殖器与对照雌性小鼠没有差异，并且具有生育能力。由上述结果可知，SF-1对于雄性生殖器官的分化至关重要，虽然cKO雄性由于表达少量SF-1而没有完全变成雌性，但不足以分化为雄性生殖器官。我发现了一些事情。源自苗勒管的子宫和阴道的持续存在被认为是由于睾丸支持细胞分泌的AMH（抗苗勒管激素）缺乏或不足所致。