Selective induction of alloantigen-specific humoral tolerance by MHC-Fc fusion proteins
MHC-Fc 融合蛋白选择性诱导同种异体抗原特异性体液耐受
基本信息
- 批准号:10432434
- 负责人:
- 金额:$ 23.63万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2022
- 资助国家:美国
- 起止时间:2022-04-21 至 2024-03-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:AlloantigenAllogenicAlloimmunizationAntibodiesAntibody-Producing CellsAntigen TargetingAntigensAttenuatedB-LymphocytesBiological ProductsBlood PlateletsBlood TransfusionChimeric ProteinsDataDiseaseEngineeringEvaluationGoalsGraft RejectionHLA AntigensHaplotypesHistocompatibility Antigens Class IHumanHumoral ImmunitiesHybridomasImmune responseImmunizeImmunodeficient MouseImmunoglobulin-Secreting CellsImmunosuppressionIn VitroInbred BALB C MiceInfection ControlIsoantibodiesLeadLifeMHC Class I GenesMediatingMemory B-LymphocyteModelingMonitorMonoclonal AntibodiesMusOrgan TransplantationOutcomePhysiologicalPlasma CellsPlatelet TransfusionPregnancyProcessProteinsRefractoryResearchSavingsSerologySkinSkin TransplantationSourceSpecificitySplenocyteStructure of germinal center of lymph nodeTestingTissuesTransfusionTransgenic MiceTransplantationWorkboneclinical applicationclinically relevantdesensitizationdonor-specific antibodyefficacy evaluationexperimental studyfeasibility testingimmunogenicityimprovedin vivoinfection risklink proteinmouse modelnovelnovel strategiespre-clinicalprecision medicineprototyperesponsetherapeutic targettherapy developmenttransplant model
项目摘要
PROJECT SUMMARY/ABSTRACT
Alloimmunization is the physiological response to allogeneic antigens encountered by the host during pregnancy,
blood transfusion, or transplantation. B cell-derived alloantibodies are generated in this response which do not
contribute to infection control but instead constitute a barrier to life-saving blood transfusion or transplantation.
The most prominent allogeneic humoral barriers are MHC class I human leukocyte antigens (HLA) due to their
strong immunogenicity and broad tissue expression. Donor-specific antibodies to these antigens are leading
causes of antibody-mediated graft rejection and ineffective platelet transfusion. To target HLA-specific antibody-
producing B cells, we have engineered MHC-Fc fusion proteins by linking an HLA class I antigen with the Fc
portion of an antibody molecule. Our preliminary data show that such HLA class I-Fc fusion proteins potently kill
B cell hybridomas with cognate specificities. This effect occurs in an antigen-specific and Fc-dependent manner
in vitro and in vivo. Here, we will extend our findings to examine these lead biologics in pre-clinical settings to
demonstrate their applicability. We hypothesize that MHC-Fc treatment can modify antibody-mediated disease
processes and attenuate alloimmunization to specific MHC class I antigens. We will test this central hypothesis
in three aims. In Aim 1, we will evaluate the efficacy and specificity of MHC-Fc treatment in a platelet
refractoriness model. In Aim 2, we will test the feasibility of desensitization by MHC-Fc treatment in a skin
transplant model. In Aim 3, we will test whether MHC-Fc treatment can induce antigen-specific humoral
suppression in a murine alloimmunization model involving bone fide polyclonal B cells producing anti-MHC class
I antibodies. Our proposed work allows critical evaluation of MHC-Fc prototypes in models that either mimic the
settings of their anticipated clinical applications (Aims 1 and 2) or offer a physiological source of B cells as the
therapeutic target (Aim 3). The results from these experiments will open a novel avenue of research in precision
medicine for the selective induction of antigen-specific humoral tolerance.
项目摘要/摘要
同种免疫是宿主在怀孕期间遇到的同种异体抗原的生理反应,
输血或移植。 B细胞衍生的同种抗体是在此响应中生成的
有助于感染控制,但构成了挽救生命输血或移植的障碍。
最突出的同种异体体液障碍是MHC I类人白细胞抗原(HLA)
强烈的免疫原性和广泛的组织表达。这些抗原的供体特异性抗体处于领先地位
抗体介导的移植物排斥和无效血小板输血的原因。靶向HLA特异性抗体 -
产生B细胞,我们通过将HLA I类抗原与FC联系起来设计了MHC-FC融合蛋白
抗体分子的一部分。我们的初步数据表明,这种HLA I类I-FC融合蛋白有力地杀死
B细胞杂交瘤具有同源特异性。这种效果以抗原特异性和FC依赖性方式发生
体外和体内。在这里,我们将扩展我们的发现,以检查在临床前环境中的这些主要生物制剂
证明其适用性。我们假设MHC-FC治疗可以改变抗体介导的疾病
过程并减弱对特定MHC I类抗原的同种异体免疫化。我们将检验这个中心假设
在三个目标中。在AIM 1中,我们将评估血小板中MHC-FC治疗的功效和特异性
磨性模型。在AIM 2中,我们将通过MHC-FC治疗在皮肤中测试脱敏的可行性
移植模型。在AIM 3中,我们将测试MHC-FC治疗是否可以诱导抗原特异性体液
在涉及骨FIDE多克隆B细胞的鼠类同种免疫模型中的抑制作用,产生抗MHC类
我抗体。我们提出的工作允许对模型的模型中的MHC-FC原型进行批判性评估
其预期的临床应用(目标1和2)的设置,或提供B细胞的生理来源
治疗靶标(目标3)。这些实验的结果将精确地开辟一条新的研究途径
选择性诱导抗原特异性体液耐受性的药物。
项目成果
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