神経膠腫におけるがん代謝を標的とした治療法の開発

开发针对神经胶质瘤癌症代谢的治疗方法

• 批准号: 22K09243
• 负责人: 大場 茂生
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Fujita Health University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09243/
• 关键词: 神経膠腫; IDH変異; がん代謝; アスパラギン; グルタミン; IDH

神経膠腫は悪性脳腫瘍の代表的疾患であり、変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（IDH）を有するものと有さないものとに2分され、形態は類似していても遺伝学的・代謝学的背景は大きく異なる。本研究では、変異型IDHと野生型IDH神経膠腫モデルを用いて網羅的代謝解析を行い、それぞれのIDH型による代謝の違いを標的とした治療法を考案し、臨床応用へとつなげていくことを目的とした。正常ヒトアストロサイト由来の不死化細胞に変異型IDHを導入させ腫瘍化させた変異型IDH神経膠腫モデルと、変異型Rasを導入した野生型IDH神経膠腫モデルを用いた、キャピラリー電気泳動－飛行時間型質量分析計での網羅的代謝解析の結果、野生型IDH神経膠腫モデルではアスパラギンが、変異型IDH神経膠腫モデルではグルタミン、グルタミン酸、グルタチオンが他者に比べてより低いことがわかった。また、実臨床でのmagnetic resonance spectroscopyを用いた解析でも同様の結果を得たことから、使用したモデルが有用であることが確認された。作成したモデルを用いて、アスパラギンをアスパラギン酸へと変換させるL-asparaginaseの抗腫瘍効果を調べたところ、野生型IDHモデルにおいてより感受性が高かった。また抗腫瘍効果の機構としてオートファジーの関与が示唆された。他のIDH野生型の膠芽腫細胞株にても同一の機序で抗腫瘍効果を認めることが判明した。次にグルタミン酸からα-ケトグルタル酸へと変換させるGLUD1の阻害剤を用いて抗腫瘍効果を調べたところ、IDH野生型に比べIDH変異型モデルにおいてより感受性が高かった。GLLUD1阻害剤はReactive Oxygen Speciesを増加させ、アポトーシスを誘導した。また、膠芽腫細胞株に変異型IDH1を導入した細胞に関しても同様の結果が得られた。

胶质瘤是一种典型的恶性脑肿瘤，分为异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型和异柠檬酸脱氢酶突变型，虽然形态相似，但遗传和代谢背景却截然不同。在这项研究中，我们将使用突变型IDH和野生型IDH胶质瘤模型进行全面的代谢分析，针对每种IDH类型之间的代谢差异设计一种治疗方法，并旨在将其转化为临床应用。使用突变 IDH 神经胶质瘤模型和野生型 IDH 神经胶质瘤模型进行毛细管电泳，其中正常人星形胶质细胞衍生的永生细胞通过将突变 IDH 引入其中而转化为肿瘤，而野生型 IDH 神经胶质瘤模型则在飞行过程中引入突变 Ras。使用中间型质谱仪进行综合代谢分析的结果，我们发现野生型IDH胶质瘤模型中的天冬酰胺含量较低，突变型IDH胶质瘤模型中的谷氨酰胺、谷氨酸和谷胱甘肽含量较低。此外，在实际临床实践中使用磁共振波谱分析也获得了类似的结果，证实了所用模型的有用性。使用创建的模型，我们研究了 L-天冬酰胺酶（将天冬酰胺转化为天冬氨酸）的抗肿瘤作用，发现野生型 IDH 模型更敏感。此外，自噬的参与被认为是抗肿瘤作用的机制。研究发现，通过相同的机制，在其他IDH野生型胶质母细胞瘤细胞系中也观察到了抗肿瘤作用。接下来，我们使用 GLUD1 抑制剂（将谷氨酸转化为 α-酮戊二酸）研究了其抗肿瘤作用，发现 IDH 突变模型比 IDH 野生型模型更敏感。 GLLUD1 抑制剂增加活性氧并诱导细胞凋亡。引入突变 IDH1 的胶质母细胞瘤细胞系也获得了类似的结果。

项目成果

Intracranial phosphaturic mesenchymal tumors. A case report and review of literature

颅内磷酸尿性间叶质肿瘤。

• DOI: 10.1111/neup.12817
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 2.3
• 作者: Kojima Daijiro;Ohba Shigeo;Abe Masato;Suzuki Atsushi;Horibe Seiji;Tateya Ichiro;Hasegawa Mitsuhiro;Hirose Yuichi
• 通讯作者: Hirose Yuichi

IDH 変異型神経膠腫におけるグルタミン代謝を標的とした治療法の検討

IDH突变胶质瘤谷氨酰胺代谢靶向治疗方法的研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 大場茂生;平山明由;常陸圭介;山口央輝;棗田学;立石健祐;Joydeep Mukherjee;Russell O Pieper;廣瀬雄一
• 通讯作者: 廣瀬雄一