腹部大動脈瘤の炎症増幅をつかさどるシグナルクロストークの解明と治療法の開発

阐明导致腹主动脉瘤炎症放大的信号串扰并开发治疗方法

基本信息

批准号：
22K08963
负责人：
中村隆
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Tokyo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08963/
关键词：
炎症 EP4 toll-like受容体 IL-6 腹部大動脈瘤血管平滑筋細胞血管平滑筋 toll-like receptor

项目摘要

研究代表者が所属する研究室では腹部大動脈瘤の慢性炎症に、血管平滑筋細胞におけるプロスタグランジンE2受容体EP4シグナルが関与していることを明らかにしてきた。血管平滑筋特異的にEP4を過大発現させたマウスではアンジオテンシンIIの負荷により高確率にて腹部大動脈瘤の破裂を生じる。一方、腹部大動脈瘤になにかしらの感染が伴うことで腹部大動脈瘤の急激な拡大および破裂率の上昇を生じることが臨床研究において多数報告されている。また、病原体の認識に関与するtoll-like受容体 (TLR)シグナルは腹部大動脈瘤の悪化に関与することが基礎的研究にてこれまでに報告されている。そこで、血管平滑筋細胞のEP4シグナルを介する慢性炎症をTLRシグナルが増悪させるという仮説のもと、本研究を行なった。TLRはサプタイプにより認識する病原体が異なる。そこで、グラム陽性菌の認識に関与するTLR2、グラム陰性菌に関与するTLR4、ウイルス感染に関与するTLR3に特異的なアゴニストを用いて、これらTLRシグナルとEP4シグナルによる炎症増悪の有無を評価した。EP4過大発現血管平滑筋細胞にEP4アゴニストとTLR2アゴニストを同時に投与したところ、腹部大動脈瘤の炎症に関与する炎症性サイトカインであるIL-6のmRNA発現量が、単剤投与に比較して顕著に上昇することが明らかとなった。さらに、TLR3およびTLR4アゴニストにおいてもEP4アゴニストと相乗的にIL-6 mRNAの増幅を引き起こすことが明らかとなった。また、野生型フェノタイプのマウス大動脈より単離した血管平滑筋細胞にEP4アゴニストおよびTLR4アゴニストを投与したところ、IL-6 mRNAの相乗的増幅が認められた。以上のことから、血管平滑筋細胞においてEP4シグナルとTLRシグナルによる相乗的IL-6産生を介する炎症増悪機構の存在が示唆された。

主要研究者所在实验室发现血管平滑肌细胞中的前列腺素E2受体EP4信号与腹主动脉瘤的慢性炎症有关。特别是在血管平滑肌中过度表达 EP4 的小鼠，在暴露于血管紧张素 II 时，腹主动脉瘤破裂的可能性很高。另一方面，许多临床研究报道，当腹主动脉瘤伴有某种感染时，腹主动脉瘤迅速扩大，破裂率增加。此外，基础研究此前报道，参与病原体识别的Toll样受体（TLR）信号与腹主动脉瘤的恶化有关。因此，我们基于TLR信号加剧血管平滑肌细胞中EP4信号介导的慢性炎症的假设进行了这项研究。 TLR 根据病原体亚型识别不同的病原体。因此，我们使用了参与识别革兰氏阳性菌的TLR2、参与革兰氏阴性菌的TLR4和参与病毒感染的TLR3的特异性激动剂，来评估这些药物是否会加剧炎症。 TLR 信号和EP4 信号。显然，当对EP4过表达的血管平滑肌细胞同时施用EP4激动剂和TLR2激动剂时，与单独施用药物相比，与腹主动脉瘤炎症相关的炎症细胞因子IL-6的mRNA表达水平显着增加。它将会上升。此外，已揭示TLR3和TLR4激动剂与EP4激动剂协同诱导IL-6 mRNA的扩增。此外，当将EP4激动剂和TLR4激动剂给予从野生型表型小鼠主动脉分离的血管平滑肌细胞时，观察到IL-6 mRNA的协同扩增。上述提示血管平滑肌细胞中存在由EP4和TLR信号协同产生IL-6介导的炎症加重机制。