時・空間的シングルセル解析による膵がん細胞の悪性度獲得機構の解明と治療標的の同定

通过时空单细胞分析阐明胰腺癌细胞的恶性获得机制并识别治疗靶点

• 批准号: 22K08894
• 负责人: 戸島 剛男
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08894/
• 关键词: 膵癌; エンハンサー; シングルセル解析; NET-CAGE; GEX-ATAC; 全ゲノムシークエンス

エンハンサーに着目したシングルセル解析による膵癌細胞と間質細胞の共局在がもたらす悪性度獲得機構の解明と革新的治療標的の同定を行う研究計画である。近年、消化器癌の生命予後は手術手技の改善や抗癌剤・新規分子標的薬の開発によって飛躍的に改善した。しかし、依然として膵癌は早期診断が困難な癌腫であり有効な分子標的薬もなく5年生存率が10%と著しく予後不良である。膵癌が高い悪性度を呈する理由に関していくつかの特徴がある。1) 治療に資する有効なゲノム標的がない点：P53, KRAS, CDKN2A, SMAD4 が代表的なドライバーであるがこれまで有効な治療標的とはなり得ていない。2) 非炎症性腫瘍(cold tumor)：癌微小環境においてコピー数変異などが原因で腫瘍免疫応答をeditingして免疫寛容が誘導されている。3) EMT様組織：癌細胞が間葉系の性質を呈して浸潤傾向を示すなど悪性度を高めている。現時点では、切除以外の抜本的な治療法が少ない腫瘍であり、これまでのゲノム変異情報に基づいた分子標的薬の適応を凌駕する新たな視点でのアプローチが必須と考えられる。本研究では、エンハンサーに着目しシングルセル解析を含めた新規技術を用いて膵癌における活性化エンハンサー及びその支配遺伝子の同定を目指す。エンハンサーの働きが膵癌の悪性度獲得の根幹である可能性が非常に高く、支配遺伝子をターゲットとした分子標的治療や転写機構を制御する創薬など、膵癌治療の新たな可能性を示すことができる。

该研究项目旨在通过以增强子为中心的单细胞分析，阐明胰腺癌细胞和基质细胞因共定位而获得恶性肿瘤的机制，并确定创新的治疗靶点。近年来，由于手术技术的进步以及抗癌药物和新型分子靶向药物的开发，胃肠癌的预后显着改善。然而，胰腺癌仍然是一种早期难以诊断的癌症，由于缺乏有效的分子靶向药物，预后极差，5年生存率为10%。胰腺癌为何表现出高度恶性有几个特征。 1）缺乏有助于治疗的有效基因组靶点：P53、KRAS、CDKN2A和SMAD4是典型的驱动因素，但迄今为止它们还不是有效的治疗靶点。 2）非炎性肿瘤（冷肿瘤）：由于癌症微环境中的拷贝数突变而编辑肿瘤免疫反应，从而诱导免疫耐受。 3）EMT样组织：癌细胞表现出间质特征，并表现出侵袭倾向，增加其恶性程度。目前，除了切除之外，对该肿瘤的根治性治疗方法很少，人们认为，超越传统的基于基因组突变信息的分子靶向药物应用的新视角的方法是必要的。在这项研究中，我们的目标是通过关注增强子并使用包括单细胞分析在内的新技术来识别胰腺癌中激活的增强子及其控制基因。增强子的功能很可能是胰腺癌获得恶性的基础，这为胰腺癌的治疗提供了新的可能性，例如针对显性基因的分子靶向治疗和控制转录机制的药物发现。 能。

项目成果

大腸癌における新規ドライバー遺伝子候補Zinc finger protein 282(ZNF282)の同定とその臨床学的意義

结直肠癌候选驱动基因锌指蛋白282（ZNF282）的鉴定及其临床意义

• 发表时间: 2022
• 作者: 阿部 正(九州大学病院別府病院 外科); 増田 隆明; 細田 清孝; 大樂 勝司; 橋本 雅弘; 中野 祐輔; 平木 嘉樹; 安東 由貴; 本村 有史; 高橋 純一; 久松 雄一; 戸島 剛男; 米村 祐輔; 衛藤 謙; 池上 徹; 三森 功士
• 通讯作者: 三森 功士

網羅的ハブ遺伝子解析に基づく肝細胞癌におけるハブ遺伝子MFSD10発現の臨床的意義

基于hub基因综合分析探讨肝癌中hub基因MFSD10表达的临床意义

• 发表时间: 2022
• 作者: 高橋 純一; 増田 隆明; 橋本 雅弘; 中野 祐輔; 大楽 勝司; 阿部 正; 斉藤 秀幸; 大里 祐樹; 安東 由貴; 中野 貴文; 久松 雄一; 戸島 剛男; 米村 祐輔; 吉住 朋晴; 三森 功士
• 通讯作者: 三森 功士

Molecular and clinicopathological differences between depressed and protruded T2 colorectal cancer.

凹陷型和突出型 T2 结直肠癌之间的分子和临床病理学差异。

• DOI: 10.1371/journal.pone.0273566
• 发表时间: 2022
• 作者: Mochizuki K; Kudo SE; Kato K; Kudo K; Ogawa Y; Kouyama Y; Takashina Y; Ichimasa K; Tobo T; Toshima T; Hisamatsu Y; Yonemura Y; Masuda T; Miyachi H; Ishida F; Nemoto T; Mimori K.
• 通讯作者: Mimori K.

エンハンサー機能亢進による食道癌の新たながん進展機構

增强子功能亢进导致食管癌进展的新机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 斉藤 秀幸; 中野 貴文; 高橋 純一; 久松 雄一; 戸島 剛男; 米村 祐輔; 増田 隆明; 調 憲; 佐伯 浩司; 三森 功士
• 通讯作者: 三森 功士

Spatial and single-cell transcriptomics decipher the cellular environment containing HLA-G+ cancer cells and SPP1+ macrophages in colorectal cancer.

空间和单细胞转录组学破译了结直肠癌中含有 HLA-G 癌细胞和 SPP1 巨噬细胞的细胞环境。

• DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111929
• 发表时间: 2023
• 影响因子: 8.8
• 作者: Ozato Y; Kojima Y; Kobayashi Y; Hisamatsu Y; Toshima T; Yonemura Y; Masuda T; Kagawa K; Goto Y; Utou M; Fukunaga M;... Mimori K.
• 通讯作者: ... Mimori K.