phenotypeに応じた膵癌の免疫微小環境の腫瘍内不均一性の解明

根据表型阐明胰腺癌免疫微环境的瘤内异质性

• 批准号: 22K08777
• 负责人: 白羽根 健吾
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08777/
• 关键词: 膵癌; 腫瘍免疫微小環境; オルガノイド (organoid); 不均一性; 癌関連線維芽細胞 (CAF); 腫瘍微小環境; 癌関連線維芽細胞; phenotype; organoid

予後不良な疾患である膵癌の特徴の一つに、高度な不均一性と免疫抑制状態があり、その病態解明は社会的要求度・貢献度・緊急性が高い。本研究では、膵癌の免疫微小環境の不均一性の解明とその応用を目的として、今年度、まず、KPCマウス由来膵オルガノイド(KPC derived organoid: KDO)を、我々が過去に報告した予後と相関のある2つの phenotypeに分類した。次にこれを近交系実験用マウスに同所移植した。これによりKDO phenotypeごとに誘導される膵癌微小環境が異なることはすでに、preliminaryな検討で明らかにしていたが、免疫微小環境については評価できていなかった。このため、今年度、免疫微小環境の評価を主に免疫染色を用いて行った。その結果、我々が過去に報告した予後と相関のある膵癌細胞の2つのphenotypeと、それによる免疫微小環境の特徴には、明らかな相関を認めないことがわかった。しかしながら、得られた免疫微小環境の特徴に基づき再分類を行うことで、次の目的である、癌細胞ごとの抗原提示能や抗原性、分泌因子、あるいは癌によってactivateされる癌関連線維芽細胞(Cancer associated fibroblast: CAF)など間質細胞の影響を解析することが可能であると判断し、研究を進めることとした。この免疫微小環境の分類方法は、現在すでに報告のある分類法に則っており、研究成果は他へ広く還元できると考える。次に、再分類したオルガノイドごとの各種免疫細胞誘導能の違いを、気相-液相界面(air-liquid interface)オルガノイド培養技術(ALI法)を用いて評価し、この結果、分類ごとに樹状細胞の誘導能が異なることが明らかになった。また、分類ごとにCAFの分布や性質が異なる可能性があり、これについては現在検討中である。

胰腺癌是一种预后不良的疾病，其特点之一是高度异质性和免疫抑制状态，其病理学的阐明是社会的高要求、高贡献、迫切需要。在本研究中，为了阐明胰腺癌免疫微环境的异质性及其应用，我们将首先使用KPC小鼠来源的胰腺类器官（KDO）来与我们之前报道的预后和预后相关联。分为两种表型。然后将其原位移植到近交实验室小鼠体内。初步研究已经表明，这种现象诱导的胰腺癌微环境因KDO表型而异，但免疫微环境尚未得到评估。因此，今年我们主要通过免疫染色来评估免疫微环境。结果，我们发现我们之前报道的与预后和免疫微环境特征相关的两种胰腺癌细胞表型之间没有明显的相关性。然而，通过根据获得的免疫微环境的特征对免疫微环境进行重新分类，我们可以分析每个癌细胞的抗原呈递能力、抗原性和分泌因子，以及由癌症激活的癌症相关成纤维细胞。将有可能分析间质细胞（例如癌症相关成纤维细胞（CAF））的影响，并决定继续进行研究。这种对免疫微环境进行分类的方法是基于已经报道的分类方法，我们相信我们的研究结果可以广泛应用于其他领域。接下来，我们使用气液界面类器官培养技术（ALI法）评估了每种重新分类的类器官诱导各种类型免疫细胞的能力的差异，结果表明，这些细胞的诱导能力不同。此外，CAF 的分布和特性可能因分类而异，目前正在调查中。