筋インスリン感受性を介した時計遺伝子DBPによる糖・脂質代謝制御機構の解明

阐明时钟基因DBP介导的肌肉胰岛素敏感性对糖脂代谢的调节机制

基本信息

批准号：
22K08626
负责人：
太田康晴
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Yamaguchi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

シフトワークや睡眠障害が糖尿病の要因となりうるが、その過程には時計遺伝子の異常が関与していると考えられている。E4BP4とDBPはD-boxに作用する出力系の時計遺伝子である。我々はこれまで転写抑制因子であるE4BP4に着目し、過剰発現マウスを用いて研究を行ってきたが、転写活性化因子であるDBPの糖代謝における役割を十分に明らかにできていなかった。そこで全身型Dbp欠損（DBP KO）マウスを樹立した。同マウスは、インスリン分泌不全があるにもかかわらず耐糖能異常を呈さないが、この要因が筋肉のインスリン感受性亢進と糖取り込みの増加にあることを見出した。Zeitgeber（ZT）1にインスリン負荷試験（ITT）を行うと、負荷後60分以降で、野生型（WT）マウスに比べKOマウスの血糖値は明らかに低値であるが、ZT13で行ったITTでは、WTマウスにおいても血糖値が低下するため、KOマウスとの間に有意な差が認められなくなる。つまりWTマウスでは、活動時間と非活動時間でインスリン感受性に差があるのに対し、KOマウスでは常に筋肉のインスリン感受性が高いことがわかった。ZT4における血中NEFA濃度がKOマウスで低いことがその要因の一つであると考えられるが、その他のメカニズムを探索するためZT0と12でWTマウスとKOマウスから採取した腓腹筋のトランスクリプトーム解析を行った。Differential Expression解析で抽出した941遺伝子のGene Ontoloty解析を行ったところ、白血球の活性化やその調節に関わる遺伝子が有意に多く含まれていることが明らかになった。以上より、DBPの欠損によって、骨格筋における代謝や白血球活性化の概日リズムが失われ、通常は朝晩で差が生じるはずの骨格筋のインスリンの感受性に朝晩の差が認められなくなることが示唆された。

轮班工作和睡眠障碍可能是导致糖尿病的因素，人们相信时钟基因的异常参与了这一过程。 E4BP4和DBP是作用于D-box的输出时钟基因。迄今为止，我们主要关注转录抑制因子E4BP4，并使用过度表达的小鼠进行研究，但我们尚未能够完全阐明转录激活因子DBP在葡萄糖代谢中的作用。因此，我们建立了系统性 Dbp 缺陷（DBP KO）小鼠。尽管这些小鼠的胰岛素分泌受损，但它们并没有表现出葡萄糖不耐受，他们发现这是由于肌肉胰岛素敏感性增加和葡萄糖摄取增加所致。对Zeitgeber（ZT）1进行胰岛素耐量试验（ITT）时，加载后60分钟后，KO小鼠的血糖水平明显低于野生型（WT）小鼠，但ITT在ZT13上进行。 WT小鼠的血糖水平也下降，与KO小鼠相比没有观察到显着差异。换句话说，在WT小鼠中，活动期和非活动期之间的胰岛素敏感性存在差异，而在KO小鼠中，肌肉胰岛素敏感性始终很高。原因之一可能是KO小鼠中ZT4处的血液NEFA浓度较低，但为了探索其他机制，我们分析了从ZT0和12处从WT和KO小鼠收集的腓肠肌的转录组。我做到了。对差异表达分析提取的941个基因进行基因本体分析发现，参与白细胞激活及其调控的基因明显增多。上述结果表明，DBP缺乏扰乱了骨骼肌中新陈代谢和白细胞活化的昼夜节律，并且不再观察到骨骼肌胰岛素敏感性的早晚差异，而这种早晚差异通常在早晚之间是不同的。完毕。

项目成果

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专著数量（0）

科研奖励数量（0）

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专利数量（0）

A consensus statement from the Japan Diabetes Society (JDS): a proposed algorithm for pharmacotherapy in people with type 2 diabetes

日本糖尿病协会 (JDS) 的共识声明：2 型糖尿病患者药物治疗的拟议算法

DOI：
10.1007/s13340-022-00605-x
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
2.2
作者：
Bouchi Ryotaro;Kondo Tatsuya;Ohta Yasuharu;Goto Atsushi;Tanaka Daisuke;Satoh Hiroaki;Yabe Daisuke;Nishimura Rimei;Harada Norio;Kamiya Hideki;Suzuki Ryo;Yamauchi Toshimasa
通讯作者：
Yamauchi Toshimasa

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