気道上皮細胞に残るアレルゲン曝露の免疫記憶が惹起する性依存的喘息重症化機構の解明

气道上皮细胞中残留的过敏原暴露免疫记忆诱导的性别依赖性哮喘加重机制的阐明

• 批准号: 22K08548
• 负责人: 宮坂 智充
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tohoku Medical and Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08548/
• 关键词: 気管支喘息; 性差医学; 気道上皮細胞; 免疫記憶; IL-33

気管支喘息は、成人男性に比べて成人女性で有病率ならびに重症度が高いがその機序は不明である。ダニ抗原誘発型喘息モデルマウスを用いたこれまでの検討から、複数回のアレルゲン曝露後の気道上皮細胞において観察される早期のIL-33mRNA転写亢進が女性の喘息重症化の根本原因である可能性が示唆された。本研究では、免疫記憶に着目して気道上皮組織においてIL-33mRNAの性差が生まれるメカニズムを解明し、喘息病態の形成と維持におけるそれらの関与を解明することを目的として研究を実施した。本年度はまず、気道上皮細胞における免疫記憶と喘息病態の関連を解析するために最適な喘息モデルマウスの確立を試みた。ダニ抗原誘発喘息モデルマウスにおいて喘息反応（気管支肺胞洗浄液中好酸球、粘液産生、血清中IgE産生Th2サイトカイン産生、上皮由来サイトカイン産生）の性差が明らかとなった。さらにIL-33受容体抗体を気管内に投与することにより、喘息反応の性差が消失したことから、気道上皮細胞に由来するIL-33mRNA産生量の性差発現が喘息反応の性差に関与している可能性が示唆された。次に、抗原曝露の回数や期間を変化させることによって、これまでに観察されたIL-33mRNA産生量の性差がどのように変化するか観察したところ、IL-33mRNA産生の性差出現には連続した複数回の抗原曝露が重要である可能性が示唆された。さらに、IL-33mRNA産生量の性差は、抗原に曝露しない期間が長期に及んだ場合に消失する可能性が示唆された。

成年女性支气管哮喘的患病率和严重程度均高于成年男性，但其机制尚不清楚。先前使用蜱抗原诱导哮喘模型小鼠的研究表明，多次过敏原暴露后气道上皮细胞中观察到的早期 IL-33 mRNA 转录增强可能是女性哮喘严重程度恶化的根本原因。在本研究中，我们旨在阐明气道上皮组织中IL-33 mRNA性别差异发生的机制，重点关注免疫记忆，并阐明它们在哮喘病理形成和维持中的参与。今年，我们首先尝试建立最佳的哮喘模型小鼠，以分析气道上皮细胞免疫记忆与哮喘病理之间的关系。在蜱抗原诱导的哮喘模型小鼠中，揭示了哮喘反应（支气管肺泡灌洗液中的嗜酸性粒细胞、粘液产生、IgE、Th2细胞因子产生和血清中上皮源性细胞因子产生）的性别差异。此外，气管内给予IL-33受体抗体消除了哮喘反应的性别差异，这表明源自气道上皮细胞的IL-33 mRNA产生的性别差异涉及哮喘反应的性别差异的可能性。接下来，我们观察了先前观察到的IL-33 mRNA产量的性别差异如何通过改变抗原暴露的次数和持续时间而变化，并且发现IL-33 mRNA产量的性别差异的出现存在连续的差异。表明多次抗原暴露可能很重要。此外，有人提出，如果不暴露于抗原的时间延长很长一段时间，IL-33 mRNA 产生的性别差异可能会消失。

项目成果

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好酸球性副鼻腔炎患者の末梢血中樹状細胞およびT細胞フェノタイプの解析

嗜酸性鼻窦炎患者外周血树突状细胞及T细胞表型分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 宮坂智充;川上佳織;太田伸男;増田（鈴木）千愛;舘田豊;草野佑典;東海林史;北谷栞;有川智博;高柳元明;大野勲;中村豊.
• 通讯作者: 中村豊.