ベーチェット病におけるＩｇＡ結合型腸内細菌を利用した治療反応性および予後予測

利用 IgA 结合肠道细菌对白塞病的治疗反应和预后预测

基本信息

批准号：
22K08532
负责人：
清水潤
金额：
$ 2.58万
依托单位：
St. Marianna University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08532/
关键词：
ベーチェット病腸内細菌叢 IgA-seq 短鎖脂肪酸分泌型IgA IgAシークエンス

项目摘要

ベーチェット病（BD）は口腔粘膜のアフタ性潰瘍、外陰部潰瘍、皮膚症状、眼症状を主症状とする慢性再発性の炎症性疾患である。申請者らはBD患者にてTh17細胞が増加すること（Clin Rheumatol. 2016）、腸内分泌型IgAが増加すること（PLoS One. 2016）、腸内細菌叢に変動があること（Clin Rheumatol. 2019）などを見出している。また、熱ショックタンパク質（heat shock protein：HSP）がBDにおける自己抗原や細菌由来外来抗原として病原性を持つ可能性に関しても報告してきた（Autoimmune Dis. 2012）。本研究では、BDのT細胞に対する病原性物質候補を用いた疾患モデルをin vitroおよびin vivoにて構築する。そのうえで、炎症惹起因子と推測されるIgA結合型腸内細菌とT細胞反応性の関連に着目し、実際のBD患者データとの比較解析を行う。特に疾患活動性の推移や治療反応性を考慮することで、IgA結合型腸内細菌とT細胞反応性のBDにおけるバイオマーカー・予後規定因子としての可能性を追求する。具体的には初年度に、HSPを用いてマウスにBD病態を構築することを試みる。血清学的解析・メタゲノム解析を実施する。また、免疫・組織学的解析により、BDの4大主徴を評価する。2年目にはBD疾患モデルマウスより経時的に採取した糞便を用いてIgA-Seqによるメタゲノム解析により、IgA結合型腸内細菌叢とIgA非結合性腸内細菌叢の組成およびそれら菌種による遺伝子機能を評価する。1年目に得た所見との相関を見て、腸内細菌の病原性を探索する。最終年度には、BD患者にてIgA-Seqを実施して予後予測に果たす役割や、介入の可能性を検索する。新しいタイプの病態解明と治療方法確立に至ることを目的としている。

白塞氏病（BD）是一种慢性、复发性炎症性疾病，主要症状包括口腔粘膜口疮性溃疡、外阴溃疡、皮肤症状和眼部症状。申请人发现BD患者存在Th17细胞增多（Clin Rheumatol. 2016）、肠内分泌IgA增多（PLoS One. 2016）、肠道菌群变化（Clin Rheumatol. 2019）等。我们还报道，热休克蛋白 (HSP) 作为自身抗原或源自细菌的外来抗原可能在 BD 中具有致病性 (Autoimmune Dis. 2012)。在本研究中，我们将使用 BD T 细胞的候选病原体构建体外和体内疾病模型。然后，我们将重点关注被认为是炎症诱发因素的 IgA 结合肠道细菌与 T 细胞反应性之间的关系，并与实际 BD 患者的数据进行比较分析。特别是，我们将通过考虑疾病活动性和治疗反应的变化，探索 IgA 结合肠细菌和 T 细胞反应性作为 BD 生物标志物和预后因素的潜力。具体来说，在第一年，我们将尝试使用 HSP 在小鼠中建立 BD 病理学。进行血清学分析和宏基因组分析。此外，BD 的四种主要症状将通过免疫学和组织学分析进行评估。第二年，我们使用从 BD 疾病模型小鼠收集的粪便进行 IgA-Seq 进行宏基因组分析，以确定 IgA 结合和非 IgA 结合肠道菌群的组成及其与细菌种类的关系，评估基因功能。我们将通过观察与第一年获得的结果的相关性来探讨肠道细菌的致病性。最后一年，我们将对BD患者进行IgA-Seq，探讨其在预测预后中的作用以及干预的可能性。目的是阐明新的病理类型并建立治疗方法。