An interdisciplinary analysis of CBM signalosome assembly

CBM 信号体组装的跨学科分析

基本信息

批准号：
22K08484
负责人：
篠原久明
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokyo University of Science, Yamaguchi
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

近年の大規模な感染症の流行により、免疫細胞の機能制御を可能にする分子機序の解明が期待されている。足場タンパクであるCARMA1, BCL10およびタンパク分解酵素MALT1からなる『CBMシグナロソーム』はリンパ細胞活性化シグナルの要である。しかしながら、詳細な『CBMシグナロソーム』の制御の機序は未だ明らかではない。当課題では『CBMシグナロソーム』の形成を制御可能なタンパク修飾とその修飾部位を標的とする分子を明らかにしたい。定量解析と生物情報学的融合解析を用いて当課題を遂行することで一分子の抑制 (遺伝子欠損) では理解が及ばなかった生体のシステムによる制御機能が明らかとなる。これにより感染に対する応答、疾患における免疫機能を制御可能にすることが期待される。ユビキチン化酵素であるTRAF6が構造解析から『CBMシグナロソーム』の形成に関わる分子として知られている。そこで、TRAF6欠損させたB細胞株を用いて抗原受容体シグナルに関わる分子の活性化や会合情報を生化学的実験にて定量的に取得し、これまでに構築した速度論モデルの発展・改良を試行しながらコンピュータ解析を行っている。これによりTRAF6は『CBMシグナロソーム』をユビキチン化修飾しシグナルを正に伝達するばかりでなく、転写を介さないフィードバック機構により間接的に『CBMシグナロソーム』を形成する制御に対し抑制的に関わっていることが明らかとなった。『CBMシグナロソーム』の形成に対して負の制御が存在することは示唆されたが、この制御に関わる分子とその標的となる修飾部位については鋭意解析を継続している。

由于近年来传染病的大规模爆发，人们对阐明免疫细胞功能控制的分子机制抱有很高的期望。 “CBM 信号体”由支架蛋白 CARMA1、BCL10 和蛋白水解酶 MALT1 组成，是淋巴细胞激活信号的关键。然而，CBM信号体调节的详细机制仍不清楚。在这个项目中，我们希望鉴定可以控制“CBM 信号体”形成的蛋白质修饰以及针对修饰位点的分子。通过使用定量分析和生物信息学融合分析来执行这项任务，我们将能够阐明通过抑制单个分子（基因删除）尚未完全理解的生物系统的控制功能。预计这将使控制疾病中的感染反应和免疫功能成为可能。 TRAF6 是一种泛素化酶，从结构分析可知它是参与“CBM 信号体”形成的分子。因此，我们利用TRAF6缺陷的B细胞系，通过生化实验定量获取参与抗原受体信号的分子的激活和缔合信息，并对迄今为止构建的动力学模型进行了开发和改进，正在进行计算机分析。测试时出来。这表明TRAF6不仅泛素化CBM信号体并正向传递信号，而且还通过非转录反馈机制间接参与CBM信号体形成的控制。有人提出，CBM信号体的形成存在负调控，我们正在继续深入分析参与这种调控的分子及其靶标修饰位点。

项目成果

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专著数量（0）

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专利数量（0）

Regulation mechanisms of CARMA1 ?Bcl10? MALT1 complex assembly inferred from the analysis of TRAF6 ‐deficient cells

从<scp>TRAF6</scp>缺陷细胞的分析推断出<scp>CARMA1</scp>？Bcl10<scp>MALT1</scp>复合物组装的调节机制

DOI：
10.1111/gtc.13022
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
2.1
作者：
Inoue Kentaro;Yasuda Tomoharu;Baba Yoshihiro;Yamamoto Tadashi;Kurosaki Tomohiro;Shinohara Hisaaki
通讯作者：
Shinohara Hisaaki