分子標的薬耐性肺がんにおける薬剤耐性獲得機構の解明と代謝制御を利用した治療法開発

阐明分子靶向耐药肺癌的耐药获得机制并开发利用代谢控制的治疗方法

基本信息

批准号：
22K08293
负责人：
中嶋亘
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Nippon Medical School
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08293/
关键词：
代謝リプログラミング薬剤耐性耐性克服療法 EGFR変異

项目摘要

これまで、EGFR変異陽性肺腺がんにおける分子標的薬耐性獲得機構の解明と、耐性化に強く関わっている代謝適応に関する研究を行ってきた。薬剤耐性獲得には細胞内外のストレスに適応する能力の中で特に多重の代謝適応を介して悪性化を促進する「代謝リプログラミング」が重要であると考えている。(1)薬剤耐性株の作成と質量分析装置による代謝関連因子の解析EGFR変異陽性肺腺がん細胞株を用いて分子標的薬オシメルチニブを投与し続けることで作製した薬耐性株を解析した結果、細胞毎により種々の代謝経路の活性化を介するが、共通して酸化的リン酸化を亢進することで耐性獲得に寄与していることが分かった。この酸化的リン酸化を阻害するような薬剤をオシメルチニブと同時に投与すると耐性化した細胞にも顕著な抗腫瘍効果を誘導することができた。　(2)酸化的リン酸化を規定する因子の探索薬剤耐性株と感受性株由来のミトコンドリアを単離、精製した後、代謝関連因子の増減量の変化を質量分析装置により解析した結果、酸化的リン酸化を制御することが予測される新規候補因子をいくつか同定した。(3)特定した候補因子の薬剤耐性化への作用機序候補因子が酸化的リン酸化をどのような分子機構で制御しているのか、特にATPを濃度依存的に可視化できるシステムを用いて検証を行ったところ、興味深い結果が得られた。これまでの結果を、第46回日本分子生物学会年会（2022年度）にて報告した。

到目前为止，我们已经阐明了EGFR突变阳性肺腺癌获得分子靶向药物耐药的机制，并对与耐药密切相关的代谢适应进行了研究。我们认为，通过多种代谢适应促进恶性肿瘤的“代谢重编程”对于适应细胞内外压力以获得耐药性的能力尤其重要。 (1)利用质谱法创建耐药株并分析代谢相关因素通过使用EGFR突变阳性肺腺癌细胞株连续给予分子靶点药物奥希替尼所产生的耐药株进行分析，虽然抗性是由取决于细胞的各种代谢途径的激活介导的，人们发现它通常通过增加氧化磷酸化而有助于获得耐药性。当抑制这种氧化磷酸化的药物与奥希替尼同时给药时，即使在已经产生耐药性的细胞中也有可能诱导显着的抗肿瘤作用。 (2)寻找调节氧化磷酸化的因子在从耐药菌株和敏感菌株中分离和纯化线粒体后，我们使用质谱仪分析了代谢因子的增加和减少的变化，我们鉴定了一些预测调节氧化的新候选因子。。 (3) 确定的候选因子对耐药性的作用机制验证候选因子控制氧化磷酸化的分子机制，特别是使用可以以浓度依赖性方式可视化 ATP 的系统。一些有趣的结果。迄今为止的结果已在第 46 届日本分子生物学会年会（2022 年）上报告。