肺高血圧症の微小血栓形成における血小板因子Myl9の役割解明と新規治療基盤構築

阐明血小板因子Myl9在肺动脉高压微血栓形成中的作用并构建新的治疗平台

• 批准号: 22K08251
• 负责人: 栗山 祥子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08251/
• 关键词: 肺高血圧; ミオシン軽鎖; 凝固線容系異常; 微小血栓形成; 肺高血圧症; 血小板因子ミオシン軽鎖9（Myl9）; 微小血栓

肺高血圧症（PH）は、集学的治療が可能になった現在においても、治療抵抗例には肺移植が必要になる難治性の疾患である。重症例ではたった数歩の歩行すら困難となるその病態は多様な病態が複雑に交絡する。膠原病、感染症などの慢性炎症のみならず、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)などの急性炎症にも続発し、炎症機構の関与が濃厚と考えられている。急性期、慢性期共に、肺の血管内皮細胞障害を特徴とし、微小血栓形成及び凝固線容系異常が病態の増悪に寄与すると考えられているものの、炎症機構の相互関係の詳細は不明であり、各々独立した病態として考えることが通常であった。そこで本研究では、PHの凝固線容系と炎症の病態における、活性化T細胞に発現するCD69のリガンドであるミオシン軽鎖（Myl9/12）の関与に着目した。Myl9/12は炎症反応に伴って血小板から放出される因子であり、申請者はPHの血管内でMyl9/12が網目構造を形成し、活性化血小板が捕捉されていることを見出している。急性期PHモデルとしてアラキドン酸投与による急性肺血栓塞栓モデルを用い、抗Myl9/12抗体の予防的投与を行ったのちに実験的肺塞栓の誘発を行ったところ、抗Myl9/12抗体投与群はコントロール抗体投与群と比較し、肺動脈圧の急激な上昇が抑制される傾向を認めた。さらに、ヒトPAHと同様の血管病変を有するPAHモデルマウスを用いて、血小板を減少する抗体を予防的に投与したところ、PAHモデルマウスの血管内のMyl9/12網目構造形成が抑制され、血管内の血栓が減少し、肺高血圧症の血行動態が改善したことを確認した。

肺动脉高压（PH）是一种难治性疾病，尽管现在可以进行多学科治疗，但在难治性病例中仍需要进行肺移植。严重时连走几步都困难，且病情因多种病理情况而复杂化。它不仅发生在胶原病和感染等慢性炎症中，而且也发生在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)等急性炎症中，并且人们认为炎症机制与之密切相关。急性和慢性阶段的特点是肺部血管内皮细胞损伤，尽管微血栓形成和凝血系统异常被认为导致病情恶化，但炎症机制相互关系的细节尚不清楚。通常将每一种都视为独立的病理状况。因此，在本研究中，我们重点关注肌球蛋白轻链 (Myl9/12)（活化 T 细胞上表达的 CD69 的配体）在 PH 的凝血剂量系统和炎症病理学中的参与。 Myl9/12是炎症反应期间血小板释放的因子，申请人发现Myl9/12在PH患者的血管内形成网状结构，捕获活化的血小板。使用施用花生四烯酸的急性肺血栓栓塞模型作为急性期PH模型，在预防性施用抗Myl9/12抗体后诱发实验性肺栓塞，与对照抗体施用组相比，存在肺栓塞快速增加的趋势。动脉压被抑制。此外，当我们使用具有与人PAH类似的血管病变的PAH模型小鼠并预防性地施用减少血小板的抗体时，PAH模型小鼠的血管中Myl9/12网络结构的形成受到抑制，并且证实了血栓数量减少，肺动脉高压患者的血流动力学改善。