Development of novel cancer immunotherapies targeting functional MDSCs

开发针对功能性 MDSC 的新型癌症免疫疗法

• 批准号: 22K07302
• 负责人: 船越 洋平
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07302/
• 关键词: MDSC; ヒト骨髄由来免疫抑制細胞; がん免疫; T細胞; 骨髄由来抑制細胞

MDSCはがん免疫を抑制することより、がん治療の標的となると考えている。MDSCはM-MDSC、G-MDSC、I-MDSCの３つの集団に分類されるが、我々は、M-及びG-MDSCはT細胞活性を強く抑制するが、I-MDSCは抑制を示さないことを明らかにしている。よって、MDSCを一つの集団として治療標的にせず、「機能性MDSCを標的とすること」また、「抑制機構が異なるG-及びM-MDSCに対する個別の治療を開発すること」が必要である。本年はM-MDSCがどのようにして免疫抑制作用を発揮するのか、そのメカニズムを解明することで、M-MDSCの標的分子を同定することを試みた。まず、我々は「MDSCは、免疫の活性化に反応し、その活性を抑制するために機能を発揮する」と仮説を立てた。この仮説に基づき、“通常の培養液”、“T細胞培養上清液”、“活性化T細胞培養上清液”でMDSCを培養しMDSCの変化を確認した。具体的には、MDSC培養液中に放出されるサイトカイン(IL-1RA、IL-4 、IL-5、IL-10。IL-11、IL-13、CLL17、GM-CSF)の測定をした。まず、M-MDSCを前述の３つの上清により培養した。我々はM-MDSCがIL-1RAを放出し免疫抑制機能を発揮していることを見出していたので、予測として、活性化T細胞培養上清液によってより多くのIL-1RAが放出されることを予測した。しかし、IL-1RAの放出に違いは認めなかった。一方、活性化T細胞培養上清液でM-MDSCを培養すると、その他の上清での培養と比較し、大量のCCL-17を放出することが明らかになった。我々はM-MDSCがCCL-17のレセプターであるCCR4を発現していることを確認しており、CCL-17/CCR4がM-MDSCの免疫抑制能の発揮に必要であり、CCR4は有望な治療標的候補と位置付けている。

MDSC被认为是癌症治疗的靶点，而不是抑制癌症免疫的靶点。 MDSCs分为三个群体：M-MDSCs、G-MDSCs和I-MDSCs，我们发现M-和G-MDSCs强烈抑制T细胞活性，而I-MDSCs则没有表现出任何抑制作用。那。因此，有必要“针对功能性MDSC”并“针对具有不同抑制机制的G-和M-MDSC开发个体化治疗方法”，而不是针对单一群体的MDSC。今年，我们试图通过阐明M-MDSC发挥免疫抑制作用的机制来鉴定M-MDSC的靶分子。首先，我们假设“MDSC 对免疫激活做出反应，并发挥抑制免疫激活的作用。”基于该假设，在“正常培养基”、“T细胞培养上清液”和“活化T细胞培养上清液”中培养MDSC，并确认MDSC的变化。具体而言，测定释放到MDSC培养液中的细胞因子(IL-1RA、IL-4、IL-5、IL-10、IL-11、IL-13、CLL17、GM-CSF)。首先，使用上述三种上清液培养M-MDSC。由于我们发现M-MDSCs释放IL-1RA并发挥免疫抑制功能，因此我们预测活化的T细胞培养上清液将释放更多的IL-1RA。然而，IL-1RA 的释放没有观察到差异。另一方面，表明当M-MDSC在活化的T细胞培养上清液中培养时，与在其他上清液中培养相比，它们释放大量的CCL-17。我们已经证实M-MDSC表达CCL-17的受体CCR4，CCL-17/CCR4是M-MDSC发挥免疫抑制能力所必需的，它被定位为潜在的治疗靶点。