Limited IFN-gamma blockade enhances development of memory CD4+ T cells during malaria

有限的 IFN-γ 阻断可增强疟疾期间记忆 CD4 T 细胞的发育

基本信息

批准号：
22K07042
负责人：
井上信一
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Nagasaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07042/
关键词：
免疫記憶細胞マラリア IFN-γ 免疫記憶ヘルパーT細胞 Th1 IFNγ

项目摘要

ヘルパーT細胞（CD4+T細胞）は、マラリア免疫の司令塔役としてその基盤をなす細胞である。その記憶細胞は、マラリア再感染防御に重要な役割を担っている。しかし、マラリアにおける記憶CD4+T細胞の分化・維持に関わる分子機構は、未だ謎に包まれたままである。IFNγ産生性のCD4+T細胞（Th1細胞）は、貪食細胞の原虫排除を促進してマラリア感染防御に働く。一方、このTh1細胞によってIFNγが過剰産生されるとマラリア病態発症・重症化につながる。マラリアにおいて、Th1細胞によるIFNγ産生は、免疫応答が感染防御と病態発症の両者に関与する諸刃の剣となる。我々は、マラリア感染急性期までの時限的なIFNγ阻害により、マラリア原虫特異的な記憶CD4+T細胞の形成が促進されることを発見した。本研究では、IFNγの時限的阻害による記憶CD4+T細胞の形成・維持機構の解明を目的とする。本年度は、原虫特異的CD4+T細胞(TCRトランスジェニックマウスのCD4+T細胞; PbTII細胞)の移入実験系とIFN-γ抗体を用いて、IFN-γ中和群とコントロール群で、感染急性期(7日目)と記憶期(28日目)におけるPbTII細胞の分子発現とサイトカイン産生をフローサイトメトリーにて解析した。感染28日目において、IFN-γ中和群ではKLRG1-IL-7R+分画が増加していることがわかった。このことからIFN-γ抑制により記憶CD4+T細胞分化が促進されている可能性が示唆された。また、IFN-γ中和群ではPbTII細胞におけるTh1関連サイトカイン産生能力がより高いことが示された。これは、マラリア感染初期におけるIFN-γ抑制によって記憶期における機能的記憶CD4+T細胞の維持が促進されていることを示唆している。また、感染急性期においても特徴的な表現形の差異が認められた。

辅助性 T 细胞（CD4+ T 细胞）是在疟疾免疫中发挥核心作用并构成其基础的细胞。这些记忆细胞在预防疟疾再次感染方面发挥着重要作用。然而，疟疾中记忆 CD4+ T 细胞分化和维持的分子机制仍然笼罩在神秘之中。产生 IFNγ 的 CD4+ T 细胞（Th1 细胞）可促进吞噬细胞消除寄生虫，并有助于预防疟疾感染。另一方面，这些 Th1 细胞过量产生 IFNγ 会导致疟疾病理的发生和严重程度。在疟疾中，Th1 细胞产生的 IFNγ 是一把双刃剑，免疫反应既参与感染预防，也参与发病机制。我们发现，在疟疾感染急性期之前，限时的 IFNγ 抑制促进了疟原虫特异性记忆 CD4+ T 细胞的形成。本研究的目的是通过限时抑制IFNγ来阐明记忆CD4+T细胞的形成和维持机制。今年，我们将使用转移寄生虫特异性CD4+ T细胞（来自TCR转基因小鼠的CD4+ T细胞；PbTII细胞）和IFN-γ抗体的实验系统来研究IFN-γ中和组和对照组的急性感染。使用流式细胞仪分析第7天和第28天PbTII细胞的分子表达和细胞因子产生。感染第28天，发现IFN-γ中和组中KLRG1-IL-7R+分数增加。这表明 IFN-γ 抑制可能促进记忆 CD4+ T 细胞分化。此外，结果表明，IFN-γ中和组中PbTII细胞产生Th1相关细胞因子的能力较高。这表明疟疾感染早期的 IFN-γ 抑制促进了记忆阶段功能性记忆 CD4+ T 细胞的维持。在感染急性期也观察到特征性表型差异。