癌リンパ節転移における癌支援環境の解明とその解除メカニズムの解析

癌症淋巴结转移中癌支持环境的阐明及其释放机制分析

• 批准号: 22K06998
• 负责人: 神田 泰洋
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06998/
• 关键词: リンパ節; ストローマ細胞; 癌転移

リンパ節の組織微小環境は癌の転移や定着に有利に作用することが想定されるが、リンパ節内においてストローマ細胞や免疫細胞がどのようにして癌支援環境を形成しているのかは未だ不明である。本研究ではリンパ節ストローマ細胞が産生するケモカイン及びストローマ細胞自体の変容によるリンパ節における癌支援微小環境の実態を明らかにするとともに、免疫チェックポイントによる癌支援環境解除のメカニズムを明らかにすることを目的とする。初年度は、リンパ節ストローマ細胞からのケモカイン産生が欠如する遺伝子改変マウスを使用し癌増殖を観察した。これまで癌原発巣のCXCL12が癌増殖を促進することは知られていたが、本研究では癌所属リンパ節で産生されるCXCL12も癌の促進に寄与していることを明らかにした。また、OVAを癌抗原として発現する癌細胞をマウスに接種し癌抗原特異的な免疫応答を解析することで、癌所属リンパ節における抗癌免疫応答を検証する検出系を立ち上げ、フローサイトメトリー等により解析を行った。この解析では、事前に癌細胞を生着させたリンパ節において事前に癌を生着しないリンパ節と比べ、癌抗原特異的T細胞の増殖やIFN-γなどの癌抑制的に作用するサイトカインの産生が抑制されるとともに、制御性T細胞（Treg）の増加が確認された。このことから癌の定着により癌所属リンパ節において抗癌免疫応答が抑制されることが示唆された。このメカニズムを解明するため、CXCL12とそのリガンドであるCXCR4の結合をAMD3100投与により遮断し、CXCR4発現Tregの抑制を試みたが癌所属リンパ節における癌免疫応答の抑制は解除されなかった。引き続き遺伝子改変マウスやTreg除去マウスを用いて免疫抑制解除の機序を検索していく。

淋巴结的组织微环境被认为对癌症转移和定植具有有利影响，但仍不清楚基质细胞和免疫细胞如何在淋巴结内形成癌症支持环境。本研究的目的是阐明由于淋巴结基质细胞产生的趋化因子和基质细胞本身的变化而导致的淋巴结中的癌症支持微环境，并阐明免疫检查点释放癌症支持环境的机制。应是。第一年，我们使用缺乏淋巴结基质细胞产生趋化因子的转基因小鼠观察了癌症的生长。此前已知癌症原发性肿瘤中的 CXCL12 会促进癌症生长，但这项研究表明，癌症区域淋巴结中产生的 CXCL12 也有助于癌症的促进。此外，通过给小鼠接种表达OVA作为癌抗原的癌细胞并分析癌抗原特异性免疫反应，我们建立了一个检测系统来验证与癌症相关的淋巴结中的抗癌免疫反应，并使用流式细胞术。使用以下方法进行分析。在这项分析中，与先前植入癌细胞的淋巴结相比，除了抑制产生外，还观察到癌症抗原特异性 T 细胞的增殖和抑制癌症的细胞因子（如 IFN-γ）的水平增加。调节性T细胞（Treg）得到证实。这表明癌症定植抑制了与癌症相关的淋巴结中的抗癌免疫反应。为了阐明这一机制，我们尝试通过施用 AMD3100 阻断 CXCL12 与其配体 CXCR4 之间的结合来抑制表达 CXCR4 的 Tregs，但癌症区域淋巴结中癌症免疫反应的抑制并未缓解。我们将继续利用转基因小鼠和Treg缺失小鼠来寻找释放免疫抑制的机制。

项目成果

Tas2R signaling enhances mouse neutrophil migration via a ROCK-dependent pathway

Tas2R 信号通过 ROCK 依赖性途径增强小鼠中性粒细胞迁移

• DOI: 10.3389/fimmu.2022.973880
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 7.3
• 作者: Kobayashi Daichi;Watarai Tomoya;Ozawa Madoka;K;a Yasuhiro;Saika Fumihiro;Kiguchi Norikazu;Takeuchi Arata;Ikawa Masahito;Matsuzaki Shinsuke;Katakai Tomoya
• 通讯作者: Katakai Tomoya

Immune response of B cells in tumor-draining lymph node

肿瘤引流淋巴结中 B 细胞的免疫反应

• 发表时间: 2022
• 作者: K;a Y; Li N; Ozawa M; Katakai T
• 通讯作者: Katakai T

Micro- and Macro-Anatomical Frameworks of Lymph Nodes Indispensable for the Lymphatic System Filtering Function

淋巴结的微观和宏观解剖结构对于淋巴系统过滤功能是不可或缺的

• DOI: 10.3389/fcell.2022.902601
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 5.5
• 作者: Ozawa Madoka;Nakajima Shihori;Kobayashi Daichi;Tomii Koichi;Li Nan;Watarai Tomoya;Suzuki Ryo;Watanabe Satoshi;K;a Yasuhiro;Takeuchi Arata;Katakai Tomoya
• 通讯作者: Katakai Tomoya