Mitochondrial permeability transition as a mechanism of immune-mediated drug-induced liver injury in NAFLD

线粒体通透性转变作为 NAFLD 免疫介导药物性肝损伤的机制

基本信息

批准号：
22K06704
负责人：
濱田和真
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Teikyo Heisei University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究ではミトコンドリア膜透過性遷移に着目して非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)における薬物性肝障害(DILI)の免疫学的機序を明らかにし、NAFLDのDILI予測、回避を目標とする応用研究を展開する。本年度はミトコンドリア膜透過性遷移の感受性変動およびミトコンドリア構成分子による肝応答を解析し、以下の成果を得た。1) DILI誘発薬物によって惹起される膜透過性遷移の感受性が増大する分子機構を解明する目的でNAFLDモデルマウス肝単離ミトコンドリアに対してプロテオーム解析を実施し、非NAFLDミトコンドリアとの分子プロファイルの違いを明らかとした。2) 血漿、肝臓における胆汁酸増加ならびに胆汁酸組成変化、すなわち胆汁酸ホメオスタシスの破綻がNAFLDで報告されており、DILI発症につながる炎症・免疫制御分子を放出する肝細胞ストレスの要因として胆汁酸蓄積が想定されていることから、膜透過性遷移および呼吸機能に対する胆汁酸の影響ならびにDILI誘発薬物を介したミトコンドリア毒性に対する胆汁酸の相互作用を解析し、毒性が増大される薬物を明らかとした。3) 膜透過性遷移によって放出する分子のうち、DAMPsであるmtDNAによる肝免疫応答としてサイトカイン発現に関する知見を得た。以上、ミトコンドリア膜透過性遷移の感受性制御機構、肝細胞内胆汁酸ホメオスタシス破綻を想定したミトコンドリアとのクロストーク、ミトコンドリアDAMPsの解析からNAFLDのDILI発症機序に関する知見を得た。

本研究旨在通过关注线粒体膜通透性转变来阐明非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中药物性肝损伤（DILI）的免疫学机制，并开展预测和避免NAFLD中的DILI的应用研究。今年，我们分析了线粒体膜通透性转变的敏感性变化和线粒体组成分子引起的肝脏反应，并获得了以下结果。 1）为了阐明增加DILI诱导药物诱导的膜通透性转变敏感性的分子机制，我们对NAFLD模型小鼠肝脏中分离的线粒体进行了蛋白质组分析，并确定了与非NAFLD线粒体分子谱的差异澄清。 2) NAFLD 中胆汁酸的增加以及血浆和肝脏中胆汁酸成分的变化，换句话说，胆汁酸稳态的破坏，胆汁酸积累是肝细胞应激的一个因素，释放炎症和免疫调节分子，导致肝细胞应激。因此，我们分析了胆汁酸对膜通透性转变和呼吸功能的影响，以及胆汁酸对 DILI 诱导药物介导的线粒体毒性的相互作用，并鉴定了增加毒性的药物。 3）在膜通透性转变过程中释放的分子中，我们获得了有关细胞因子表达作为由mtDNA（即DAMP）引起的肝脏免疫反应的知识。如上所述，我们从线粒体膜通透性转变的敏感性控制机制、假设肝细胞内胆汁酸稳态破坏的线粒体串扰以及线粒体DAMPs分析获得了关于NAFLD的DILI发病机制的知识。