アルツハイマー病脳血管障害が神経機能を悪化させる作用機序の解明

阐明阿尔茨海默病脑血管障碍神经功能恶化的机制

• 批准号: 22K06643
• 负责人: 笹原 智也
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Foundation for Biomedical Research and Innovation at Kobe
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06643/
• 关键词: 血管内皮; 血管機能障害; アミロイドβ; アミロスフェロイド; β-セクレターゼ; δ-セクレターゼ; 脳血管アミロイド血症; アルツハイマー病; Neuro-vascular Unit

脳血管機能障害はアルツハイマー病（AD）を増悪するが、その詳細な作用機序は未だ解明されていない。これまでに、我々は毒性が高いアミロイドβ（Aβ）オリゴマーのアミロスフェロイド（ASPD）により血管機能障害が惹起されることを見いだし、その血管障害に伴うAD増悪機序を解明するために脳微小血管内皮細胞と脳周皮細胞、大脳皮質神経細胞を用いて脳微小環境を模倣する新規共培養評価システムを構築している。また、本システムを用いた解析によりASPDが血管内皮細胞と脳周皮細胞それぞれの機能障害を介して、神経細胞でβ-セクレターゼ増加およびδ-セクレターゼ活性化を誘導すること、また阻害薬を用いた検証により内皮細胞と神経細胞を仲介するメディエーター候補としてアンジオテンシンII（Ang II）を発見している。これ以降の2022年度の研究成果について以下に纏める。β-およびδ-セクレターゼはAβ前駆体からのAβ産生に関わることから、ASPDの血管障害により誘導されるβ-セクレターゼの増加およびδ-セクレターゼの活性化は、AD原因物質の一つであるAβの産生を加速することを示唆している。ELISAを用いた評価により、ASPDによる血管内皮および周皮細胞それぞれの細胞機能障害により神経細胞内のAβ蓄積量が増加することを見いだした。次に血管内皮細胞から遊離し、神経細胞に作用するメディエーター候補Ang IIについてELISAを用いて検証をさらに進め、ASPD刺激に応じて血管内皮細胞のからAng IIが遊離すること、加えてAng IIや類似アナログで神経細胞を刺激することでβ-セクレターゼ量が増加することを確認した。以上本年度の研究では、血管障害によりAD増悪に関わるAβの産生が増加すること、さらには血管内皮細胞と神経細胞を仲介するメディエーターを特定することに成功した。

脑血管功能障碍会加重阿尔茨海默病（AD），但其详细作用机制尚未阐明。迄今为止，我们发现淀粉样蛋白球体（ASPD）是一种高毒性的β淀粉样蛋白（Aβ）寡聚物，会诱发血管功能障碍，为了阐明与这种血管疾病相关的AD恶化机制，我们正在构建一种新的联合药物使用内皮细胞、脑周细胞和大脑皮层神经元模拟大脑微环境的培养评估系统。此外，使用该系统的分析表明，ASPD通过血管内皮细胞和脑周细胞的功能障碍，诱导神经元中β-分泌酶的增加和δ-分泌酶的激活，并且使用抑制剂通过研究，我们发现了血管紧张素II（Ang II） ）作为内皮细胞和神经元之间的候选介质。以下是2022年研究结果的总结。由于β-和δ-分泌酶参与从Aβ前体产生Aβ，因此ASPD中血管损伤引起的β-分泌酶的增加和δ-分泌酶的激活与AD的致病因子之一Aβ有关。建议加速生产通过 ELISA 评估，我们发现 ASPD 诱导的血管内皮和周细胞功能障碍会增加神经细胞中 Aβ 的积累量。接下来，我们使用 ELISA 进一步验证了从血管内皮细胞释放并作用于神经元的候选介质 Ang II，发现血管内皮细胞响应 ASPD 刺激而释放 Ang II，并证实了 β-分泌酶水平。当用类似的类似物刺激神经元时，该值会增加。在今年的研究中，我们发现血管疾病会增加Aβ的产生，而Aβ的产生与AD恶化有关，并且我们还成功地鉴定了介导血管内皮细胞和神经元之间的介质。