慢性腎臓病による認知機能障害に関与する病態修飾因子の検索と治療薬開発

寻找与慢性肾脏病引起的认知功能障碍相关的病理调节剂和治疗药物的开发

• 批准号: 22K06654
• 负责人: 小菅 康弘
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Nihon University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06654/
• 关键词: p-クレジル硫酸; p-クレゾール; 海馬; CKD; 小胞体ストレス; 尿毒症; 慢性腎臓病; 尿毒症物質

近年，慢性腎臓病 (CKD) は認知症の危険因子となることが指摘され，その病因に学習・記憶に重要な海馬での酸化ストレスの増加や小胞体の機能不全による小胞体ストレスが関与することが明らかにされつつある。CKDモデルマウスのひとつ左腎臓の2/3を摘出し、右腎臓を全摘出した5/6腎摘マウス(Nxマウス)を用いて、海馬領域における神経変性の有無ついて検討を行った。ストレス応答の増加が生じる右腎摘出後8週後のNxマウスでも神経変性の増加やシナプス構成タンパク質の減少は認められなかった。HPLC法によりNxマウスとコントロールマウスの海馬内のACh量を測定したが、顕著な差は認められなかった。尿毒素の一種であるp-クレジル硫酸は、腸内細菌によって産生されたp-クレゾールが体内で代謝されることで生成される。本年度は血液中及び脳内に蓄積するp-クレジル硫酸およびp-クレゾールをHPLC法により定量する方法を開発し、Nxマウスおよびコントロールマウスの変化を検証した。その結果、Nxマウスの海馬や大脳などの中枢神経系においてもp-クレゾールあるいはp-クレジル硫酸が増加すること、その変化は末梢血での変化とは独立して生じること見出した。また、研究代表者が培養海馬神経細胞において小胞体ストレスを軽減することを報告しているS-allyl-L-cysteine (SAC)が、Nxマウスの腎機能や脳内ストレス関連因子の発現に及ぼす影響を検討した。SACの経口摂取は、Nxマウスで生じる血清尿素窒素(BUN)値や血清Creatinine (Cre)の増加を抑制するとともに、糸球体面積の増加や腎線維化を抑制した。さらに、SACはNxマウス海馬での小胞体ストレス関連タンパク質の発現増加を抑制した。以上のように、SACは腎保護作用を示すことで、海馬におけるCKD誘発性のストレス増加を抑制する可能性が示唆された。

近年来，有人指出慢性肾脏病（CKD）是痴呆的危险因素，其发病机制涉及对学习记忆很重要的海马区氧化应激增加，以及内质网产生的内质网应激这一点正在变得清晰。我们使用 5/6 肾切除小鼠（Nx 小鼠）研究海马区是否存在神经变性，这是 CKD 模型小鼠之一，其中左肾被切除 2/3，右肾被切除。即使在右肾切除术后 8 周的 Nx 小鼠中，应激反应增加，也没有观察到神经变性的增加或突触组成蛋白的减少。采用HPLC法测定Nx小鼠和对照小鼠海马ACh含量，未发现明显差异。对甲酚硫酸盐是一种尿毒症毒素，是肠道细菌产生的对甲酚在体内代谢时产生的。今年，我们开发了一种使用 HPLC 定量血液和大脑中累积的对甲酚硫酸盐和对甲酚的方法，并检查了 Nx 小鼠和对照小鼠的变化。结果，他们发现Nx小鼠的海马体、大脑和其他中枢神经系统中的对甲酚或对甲酚硫酸盐增加，并且这些变化的发生独立于外周血的变化。此外，主要研究者报告称，S-烯丙基-L-半胱氨酸（SAC）可以减少培养的海马神经元的内质网应激，它对肾功能和大脑中应激相关因子的表达有影响。我们考虑了 Nx 小鼠的影响。口服 SAC 可抑制 Nx 小鼠血清尿素氮 (BUN) 和血清肌酐 (Cre) 的增加，以及肾小球面积和肾纤维化的增加。此外，SAC 抑制了 Nx 小鼠海马内质网应激相关蛋白表达的增加。如上所述，表明SAC可能通过表现出肾脏保护作用来抑制CKD诱导的海马应激增加。