蛋白アセチル化修飾を標的としたサルコペニア発症機序の解明と治療法開発

阐明肌肉减少症的发病机制并开发针对蛋白质乙酰化修饰的治疗方法

基本信息

批准号：
22K06632
负责人：
細田隆介
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Sapporo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06632/
关键词：
サルコペニア SIRT1 老化オートファジー骨格筋

项目摘要

加齢に伴う筋萎縮と筋力低下で定義されるサルコペニアの予防は健康寿命の延伸に重要である。NAD+依存性脱アセチル化酵素であるSIRT1は標的蛋白を脱アセチル化して細胞のストレス耐性を高める。申請者は、老齢マウスではサルコペニアに伴いアセチル化蛋白が増加しており、これらはSIRT1活性化薬により抑制されること、そして骨格筋特異的SIRT1ノックアウトマウスはアセチル化蛋白の増加とサルコペニアを呈することを見出した。さらに、サルコペニアの機序として重要なIGF1/mTORC1活性の低下は老齢マウスや骨格筋特異的SIRT1ノックアウトマウスでは見られないのに対し、老齢マウスと骨格筋特異的SIRT1ノックアウトマウスの筋組織で共通のアセチル化蛋白の増加が見られた。従って加齢に伴うSIRT1活性低下による未知の標的蛋白のアセチル化亢進がサルコペニアに寄与する可能性を想起した。本研究の目的は、蛋白アセチル化修飾の観点からサルコペニアの発症機序を解明し、新しい治療法に結びつく知見を得ることである。本年度の研究において老齢マウス、SIRT1活性化薬レスベラトロールを投与した老齢マウス、および骨格筋特異的SIRT1ノックアウトマウスから骨格筋組織を採取した。これらのサンプルを用いて抗アセチル化リジン抗体で免疫沈降して集めたアセチル化蛋白を蛋白質量解析で同定し、老化とSIRT1ノックアウトで共通して増加するアセチル化蛋白を網羅的に調べた。そして、検出された蛋白の中で、1) 検出量が多く、2) 加齢やSIRT1ノックアウトによるアセチル化の変動が大きい蛋白の解析をおこなった。結果として代謝経路に関与する蛋白が老化とSIRT1ノックアウトでアセチル化を受ける可能性を見出した。

预防肌肉减少症（即与年龄相关的肌肉萎缩和肌肉无力）对于延长健康预期寿命非常重要。 SIRT1 是一种 NAD+ 依赖性脱乙酰酶，可对靶蛋白进行脱乙酰化并提高细胞应激耐受性。申请人发现，老年小鼠的乙酰化蛋白随着肌肉减少症而增加，并且这些被 SIRT1 激活剂抑制，并且我发现骨骼肌特异性 SIRT1 敲除小鼠表现出乙酰化蛋白和肌肉减少症的增加。此外，在老年小鼠或骨骼肌特异性 SIRT1 敲除小鼠中没有观察到 IGF1/mTORC1 活性的降低，而 IGF1/mTORC1 活性的降低是肌肉减少症的重要机制，而 IGF1/mTORC1 活性的降低是肌肉减少症的重要机制。在老年小鼠或骨骼肌特异性 SIRT1 敲除小鼠中未观察到肌肉减少症，但观察到乙酰化蛋白增加。因此，我们认为由于 SIRT1 活性与年龄相关的下降导致未知靶蛋白乙酰化增加可能导致肌肉减少症。本研究的目的是从蛋白质乙酰化修饰的角度阐明少肌症的发病机制，并获得新的治疗方法的知识。在今年的研究中，从老年小鼠、接受 SIRT1 激活剂白藜芦醇治疗的老年小鼠以及骨骼肌特异性 SIRT1 敲除小鼠中收集了骨骼肌组织。使用这些样品，通过蛋白质质量分析鉴定通过抗乙酰化赖氨酸抗体免疫沉淀收集的乙酰化蛋白质，并全面研究了通常随着衰老和SIRT1敲除而增加的乙酰化蛋白质。在检测到的蛋白质中，我们分析了 1) 大量检测到的蛋白质，以及 2) 由于衰老或 SIRT1 敲除而导致乙酰化发生较大变化的蛋白质。结果，我们发现参与代谢途径的蛋白质可能在衰老和 SIRT1 敲除过程中发生乙酰化。

项目成果

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Resveratrol, a SIRT1 activator, attenuates aging-associated alterations in skeletal muscle and heart in mice.

白藜芦醇是一种 SIRT1 激活剂，可减轻小鼠骨骼肌和心脏与衰老相关的变化。

DOI：
10.1016/j.jphs.2023.04.001
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
3.5
作者：
Hosoda Ryusuke; Nakashima Ryuta; Yano Masaki; Iwahara Naotoshi; Asakura Seidai; Nojima Iyori; Saga Yukika; Kunimoto Risa; Horio Yoshiyuki; Kuno Atsushi
通讯作者：
Kuno Atsushi

The activation of SIRT1 in skeletal muscle preserves autophagic activity and improves age-related sarcopenia

骨骼肌中 SIRT1 的激活可保留自噬活性并改善与年龄相关的肌肉减少症