Functional Analyses of 'privileged' vesicular transport carried with Alcadein

Alcadein 携带的“特权”囊泡运输的功能分析

• 批准号: 22K06597
• 负责人: 山本 融
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kagawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06597/
• 关键词: 小胞輸送; APP; Alcadein; 神経変性; 軸索輸送

認知症をはじめとする神経変性疾患の克服は、超高齢化社会の健全性を維持する上で喫緊の課題である。多様な病状を呈する神経変性疾患であるが、その初期において共通して認められる分子病態として軸索輸送障害が注目されており、精力的に解析が進められている。我々は、順行性高速軸索輸送の主要成分であるキネシンモータータンパク質を、単独でかつ強制的に活性化することによって、自身を含む小胞を「特権的」に輸送させることのできるユニークな膜タンパク質Alcadein（Alc）を同定し、解析を進めている。本年度は、Alcα欠失マウスにおいて見出したアミロイド産生的代謝の亢進について、そのアルツハイマー病（ＡＤ）病態への寄与についての検証を進めるために、Alcα欠失マウスと、非生理的過剰発現による人為的表現型の発現を排したマウスモデルであるヒトAPPノックインマウスとの交配をおこない、当該モデルマウスにおけるＡＤ病態が、Alcαの欠失による「特権的」小胞輸送の欠落によりどのような影響を受けるかを、病態生化学的・病理学的な解析を進めることにより検証した。その結果、Alcαの欠失により、Ａβ40/42の産生と老人斑の形成がともに亢進することが確認され、特権的小胞輸送の欠落がAD病態に促進的に働きうることが明らかとなった。また、Alcs欠失マウスの系統的病理検索を進めたところ、１２ヶ月令程度までは、顕著な異常が認められることはなかった。

克服痴呆等神经退行性疾病是维持超级老龄化社会健康的紧迫问题。神经退行性疾病表现出多种症状，但轴突运输障碍作为早期观察到的常见分子病理学引起了人们的关注，并正在积极进行分析。通过强制激活驱动蛋白运动蛋白（顺行高速轴突运输的主要组成部分），我们发现了一种独特的蛋白质，它可以以“特权”方式运输含有自身的囊泡，我们已经鉴定出膜蛋白 Alcadein。 (Alc) 目前正在对其进行分析。今年，为了验证 Alcα 缺陷小鼠中发现的增强的淀粉样蛋白代谢对阿尔茨海默病 (AD) 病理学的贡献，我们将使用 Alcα 缺陷小鼠和已消除表型表达的小鼠通过与人类 APP 敲入小鼠模型杂交，我们研究了由于 Alcα 缺失而导致的“特权”囊泡运输的缺乏如何影响该模型小鼠的 AD 病理学，这通过病理分析进行了验证。结果证实，Alcα 缺失会增强 Aβ40/42 的产生和老年斑的形成，并且很明显，特权囊泡运输的缺乏可能会促进 AD 病理。此外，当我们对 Alcs 缺陷小鼠进行系统病理学研究时，直到小鼠约 12 个月大时才观察到明显异常。

项目成果

高橋 弘雄、尾嶋 大喜、多田 篤史、坪井 昭夫、山本 融

高桥宏夫、小岛大辉、多田敦、坪井明夫、山本彻

• 发表时间: 2023
• 作者: 脳梗塞に対する時間依存的神経保護メカニズム

Formation of N-acyl-phosphatidylethanolamines by cytosolic phospholipase A 2 ε in an ex vivo murine model of brain ischemia.

在离体小鼠脑缺血模型中，胞质磷脂酶 A 2 ε 形成 N-酰基磷脂酰乙醇胺。

• DOI: 10.1016/j.bbalip.2022.159222
• 发表时间: 2022
• 作者: Rahman SMK; Hussain Z; Morito K; Takahashi N; Sikder MM; Tanaka T; Ohta KI; Ueno M; Takahashi H; Yamamoto T; Murakami M; Uyama T; Ueda N.
• 通讯作者: Ueda N.