Development of drug-rich phase-coexisting lipid nanoparticle formulations based on elucidation of molecular mechanism of liquid-liquid phase separation phenomenon of drugs

基于阐明药物液-液相分离现象的分子机制开发富药相共存脂质纳米粒制剂

基本信息

批准号：
22K06545
负责人：
植田圭祐
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06545/
关键词：
薬物濃縮相液-液相分離脂質ナノ粒子過飽和 Cryo-TEM NMR

项目摘要

令和4年度はまず初めに脂質ナノ粒子製剤の組成検討を行い、脂質ナノ粒子への薬物封入及び薬物濃縮相形成評価を行った。脂質ナノ粒子を構成するOilとしてLabrafacTM PG (PG)及びLabrafil M1944 CS (M1944)を用いて脂質製剤をそれぞれ調製した。各脂質製剤に難水溶性のモデル薬物としてfenofibrate (FFB)を溶解させFFBを封入脂質製剤を調製した。各薬物封入脂質製剤をHPMC溶液(PBS pH6.8)に分散させ、Oilの種類及び濃度が異なるエマルションを調製した。Oilを含まないミセル溶液及びoil濃度0.02%、0.1%の各エマルションについてcryo-TEM測定を行った結果、ミセル溶液、oil濃度0.02%、0.1%のPGエマルション並びにoil濃度0.02%のM1944エマルションにおいて、直径50 nm以上の比較的大きな粒子と直径20 nm以下の小さな球形粒子がそれぞれ認められた。直径50 nm以上の比較的大きな粒子はFFB濃縮相に、直径20 nm以下の小さな球形粒子はエマルションドロップレットにそれぞれ由来すると考察した。よって、これらのミセル溶液及びエマルションではFFB濃縮相が形成され、さらに薬物濃縮相とミセル及びエマルションドロップレットが共存することが示された。一方、oil濃度0.1%のM1944エマルションではFFB濃縮相に由来すると考えられる大きな粒子の存在は認められなかった。この結果より、oil濃度0.1%のM1944エマルションにおいてはFFB濃縮相は形成されず、FFB非晶質溶解度が顕著に上昇していることが示された。以上の結果より、脂質製剤に用いるoil種及びoil含量を調整することで薬物濃縮相共存型の脂質ナノ粒子製剤が調製可能であることが示された。

在2020财年，我们首先研究了脂质纳米颗粒制剂的组成，并评估了脂质纳米颗粒中的药物封装和药物浓度相的形成。使用LabrafacTM PG（PG）和Labrafil M1944 CS（M1944）作为构成脂质纳米颗粒的油来制备脂质制剂。通过将非诺贝特（FFB）作为水溶性差的模型药物溶解在每种脂质制剂中来制备FFB封装的脂质制剂。将每种药物包封的脂质制剂分散在 HPMC 溶液（PBS pH 6.8）中，以制备具有不同油类型和浓度的乳液。对无油胶束溶液和油浓度为0.02％和0.1％的乳液进行冷冻TEM测量的结果，对于胶束溶液、油浓度为0.02％和0.1％的PG乳液以及M1944，获得了以下结果观察到油浓度为 0.02% 的乳液，直径为 50 nm 或以上的较大颗粒和直径为 20 nm 或以下的小球形颗粒。据认为，直径为50nm以上的相对大的颗粒源自FFB浓缩相，直径为20nm以下的小球形颗粒源自乳液液滴。因此，表明在这些胶束溶液和乳液中形成了FFB浓缩相，并且药物浓缩相与胶束和乳液液滴共存。另一方面，在油浓度为0.1％的M1944乳液中，没有观察到被认为源自FFB浓缩相的大颗粒的存在。结果表明，在油浓度为0.1%的M1944乳液中，没有形成FFB浓相，并且FFB无定形溶解度显着增加。上述结果表明，通过调节脂质制剂中所用的油类型和油含量，可以制备药物浓缩相共存脂质纳米颗粒制剂。

项目成果

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专著数量（0）

科研奖励数量（0）

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专利数量（0）

Quantitative Analysis of Drug Supersaturation Region by Temperature-Variable Nuclear Magnetic Resonance Measurements, Part 2: Effects of Solubilizer

通过变温核磁共振测量对药物过饱和区域进行定量分析，第 2 部分：增溶剂的影响

DOI：
10.1021/acs.molpharmaceut.3c00050
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
4.9
作者：
Ueda Keisuke;Higashi Kenjirou;Moribe Kunikazu
通讯作者：
Moribe Kunikazu

Computational approach to elucidate the formation and stabilization mechanism of amorphous formulation using molecular dynamics simulation and fragment molecular orbital calculation

利用分子动力学模拟和碎片分子轨道计算阐明无定形制剂的形成和稳定机制的计算方法

DOI：
10.1016/j.ijpharm.2022.121477
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
5.8
作者：
Ma Xiaohan;Higashi Kenjirou;Fukuzawa Kaori;Ueda Keisuke;Kadota Kazunori;Tozuka Yuichi;Yonemochi Etsuo;Moribe Kunikazu
通讯作者：
Moribe Kunikazu

エマルション製剤における過飽和溶解fenofibrateの相分離挙動評価

乳液制剂中过饱和溶解的非诺贝特的相分离行为评价

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
江寺理紗; 植田圭祐; 東顕二郎; 森部久仁一
通讯作者：
森部久仁一

シクロデキストリン誘導体によるクロロタリドン結晶化抑制作用の評価

环糊精衍生物对氯噻酮结晶抑制作用的评价

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
劉夢遥;植田圭祐; 東顕二郎; 森部久仁一
通讯作者：
森部久仁一

Understanding the rod-to-tube transformation of self-assembled ascorbyl dipalmitate lipid nanoparticles stabilized with PEGylated lipids

了解用聚乙二醇化脂质稳定的自组装抗坏血酸二棕榈酸酯脂质纳米颗粒的棒到管转化

DOI：
10.1039/d2nr04987b
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
6.7
作者：
Chen Ziqiao;Higashi Kenjirou;Shigehisa Yuki;Ueda Keisuke;Yamamoto Keiji;Moribe Kunikazu
通讯作者：
Moribe Kunikazu