モノテルペノイドインドールアルカロイドの網羅的合成による新規創薬シード分子の探索

通过单萜吲哚生物碱的综合合成寻找新药发现种子分子

• 批准号: 22K06534
• 负责人: 小暮 紀行
• 金额: $ 1.91万
• 依托单位: International University of Health and Welfare
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06534/
• 关键词: アルカロイド; 有機分子触媒; マイケル付加; エナミン; 効率的不斉全合成; ピペリジン; アゼパン; 不斉全合成

我々はこれまでに有機分子触媒を用いたエナミン（3-ethyl-2,3-dehydropiperidine）のアクロレインへの不斉マイケル反応により、４級不斉中心をもつ3,3-二置換ピぺリジン骨格を立体選択的に構築する反応を開発した。本研究では、６員環エナミンではなく５員環または７員環エナミンを用いることにより、４級不斉中心をもつピロリジン骨格やアゼパン骨格を有するアルカロイド群を合成可能とすることを目的としている。市販の2-ピロリジノンまたはカプロラクタムを出発物質として用い、それぞれα位のアルキル化、窒素原子の保護、アミドカルボニルの還元および脱水反応をおこなうことにより５員環または７員環エナミンの合成を完了した。現在、６員環エナミンを用いた反応条件最適化を参考に、不斉収率向上のため反応条件の精査をおこなっている。具体的には、反応溶媒はジクロロメタンに固定し、酸の種類、触媒の種類、反応温度の精査を進めている。求電子剤としては、従来用いていたアクロレインが販売中止となったため、アクロレインジメチルアセタールを用いている。満足のいく不斉収率および化学収率で目的物が得られる反応条件を確立した後、４級不斉中心をもつ3,3-二置換ピロリジン骨格やアゼパン骨格をもつ天然物の全合成へ展開する予定である。また、引き続き3,3-二置換ピぺリジン骨格をもつモノテルペノイドインドールアルカロイドの効率的全合成も進めている。

我们之前已经证明，使用有机分子催化剂，通过烯胺（3-乙基-2,3-脱氢哌啶）与丙烯醛的不对称迈克尔反应生成具有四级不对称中心的3,3-二取代哌啶骨架。反应立体选择性构建。本研究的目的是用5元或7元环烯胺代替6元环烯胺来合成具有四级不对称中心的吡咯烷骨架或氮杂环庚烷骨架的生物碱。以市售2-吡咯烷酮或己内酰胺为起始原料，分别通过α位烷基化、氮原子保护、酰胺羰基还原和脱水完成5元或7元烯胺的合成。目前，正在参考六元环烯胺的反应条件优化，仔细研究反应条件，以提高不对称产率。具体来说，反应溶剂是二氯甲烷，酸的类型、催化剂的类型和反应温度正在仔细研究。作为亲电剂，由于以往使用的丙烯醛已停止使用，因此使用丙烯醛二甲缩醛。在确定产生具有令人满意的不对称和化学收率的所需产物的反应条件后，我们开始全合成具有3,3-二取代吡咯烷骨架或具有四级不对称中心的氮杂环庚烷骨架的天然产物，我们计划对此进行扩展。此外，我们正在继续致力于具有3,3-二取代哌啶骨架的单萜吲哚生物碱的高效全合成。