酸化駆動型連続反応を基盤とした低栄養環境応答型分子の創出

基于氧化驱动的连续反应创建对低营养环境敏感的分子

基本信息

批准号：
22K06526
负责人：
君嶋敦
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

我々は、低栄養環境下で選択的にヒト膵臓がん由来株化細胞 (PANC-1) に対して強力な増殖阻害活性を示すDC1149Bを真菌Trichoderma lixiiの培養抽出物より単離、同定している [IC50 = 20 nM : 通常のグルコース含有環境での活性の約35000倍] 。一方で、本選択的活性を担う化学構造はいまだに明らかになっていない。本課題では、DC1149Bの興味深い選択的な活性の発現に必須な化学構造の解明に向け、コア骨格のオキサザデカリンを有する類縁天然物の網羅的な合成および活性試験を行う。2022年度は、独自に見出したフロー合成を利用した、オキサザデカリン骨格構築反応の条件の確立を行なった。本フロー合成では、酸素ガスおよび基質溶液を混合する際に、T字ミキサーに代えてスタティックミキサーを用いることが収率向上の大きな鍵となった。また、本反応では水および有機溶媒の混合溶液を用いたが、有機溶媒の種類も反応時間に大きく影響することが明らかとなった。一方、DC1149B類縁天然物の合成において、我々は独自のオキサザデカリン骨格構築法を基盤としたトリコデルマミドD、およびFの初の不斉合成を達成していたが、同様にして合成したトリコデルマミドE提唱構造のスペクトルデータが単離文献のものと一致しない結果となっていた。今回、スペクトルデータの精査、およびさらなる合成検討を経て、トリコデルマミドEの構造訂正を行うに至った。

我们从真菌 Trichoderma lixii 的培养物提取物中分离并鉴定出 DC1149B，它在低营养环境中选择性地表现出对人胰腺癌细胞系 (PANC-1) 的强生长抑制活性 [IC50 = 20 nM：约为 35,000 倍。正常含葡萄糖环境中的活性]。另一方面，负责这种选择性活性的化学结构尚未阐明。在本项目中，我们将以oxazadecalin为核心骨架，全面合成并测试相关天然产物的活性，以阐明DC1149B表达有趣的选择性活性所必需的化学结构。 2022 财年，我们利用独特发现的流动合成技术，建立了恶扎十氢萘骨架构建反应的条件。在该流动合成中，在混合氧气和底物溶液时使用静态混合器代替T型混合器是提高产量的关键。此外，虽然在该反应中使用水和有机溶剂的混合溶液，但是已经清楚有机溶剂的类型也极大地影响反应时间。另一方面，在DC1149B相关天然产物的合成中，我们基于我们独特的恶扎癸林骨架构建方法，首次实现了木霉酰胺D和F的不对称合成，所提出的E结构的光谱数据与实际的光谱数据不匹配。孤立的文学。经过仔细检查光谱数据和进一步的合成研究，我们现在已经纠正了木霉酰胺 E 的结构。