Development Research on Peptide Foldamers Based on Conformationally Restricted Amino Acids

基于构象限制性氨基酸的肽折叠体的开发研究

• 批准号: 22K06494
• 负责人: 渡邉 瑞貴
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06494/
• 关键词: フォルダマー; ペプチドミメティクス; 三次元構造制御; α-ヘリックス; β-ストランド; ペプチド; 三次元構造

タンパク質間相互作用は、生体の恒常性維持において重要かつ様々な役割を担う。この相互作用を制御できる分子は、生物医学研究のツールや新たな医薬シーズとなりうる。バイオ医薬を補完しうる、より低コストで細胞内のタンパク質間相互作用も標的可能な合成小～中分子が求められている。合成分子でタンパク質間相互作用を制御するには、相互作用面のhot-spotを形成するアミノ酸残基や二次構造（α-ヘリックスやβ-シート）を模倣した、多点間分子認識を可能とする機能性ペプチド（およびその等価体）の開発が有効な戦略の一つとして考えられる。本研究では、細胞内タンパク質間相互作用を制御するペプチドミメティクスの新たな創薬基盤の確立を目指し、シクロプロパンの構造特性を活用した配座制御を基軸とした分子設計によって主鎖の三次元構造および側鎖の空間配置の両方を同時にコントロールしたペプチド分子を創出する。まずは、配座を厳密に制御した光学活性シクロプロパンδ-またはγ-アミノ酸をオリゴ化することで、二次構造α-ヘリックスまたはβ-シートを高度かつ精密に模倣したペプチドフォルダマーを合成を目指す。本年度にはまず、分子動力学計算を活用し、三次元構造を予測をしながら、光学活性シクロプロパンδ-またはγ-アミノ酸を鍵ユニットとしたオリゴマーを設計し、その有機化学合成に取り組んだ。光学活性グリシドールを出発原料とし、立体選択的なシクロプロパン構築反応、不斉補助基を利用した立体選択的Grignard反応、および、不斉アルキル化を経て、所望のシクロプロパンδ-またはγ-アミノ酸を合成した。さらにオリゴマー化し、NMRやCD測定による溶液中の三次元構造解析に取り組んだ。その結果、分子設計で期待した通りのヘリカル構造やストランド様構造をとっていることが示唆された。

蛋白质-蛋白质相互作用在维持生物体的体内平衡中发挥着重要且多样的作用。可以控制这种相互作用的分子可以作为生物医学研究和新药物种子的工具。需要合成的小到中型分子，它们可以以较低的成本补充生物制药，并且还可以靶向细胞内蛋白质-蛋白质相互作用。为了控制蛋白质与合成分子的相互作用，可以进行多点分子识别，模拟在相互作用表面上形成热点的氨基酸残基和二级结构（α-螺旋和β-折叠）。及其等价物）可以被视为一种有效的策略。在这项研究中，我们的目标是建立一个控制细胞内蛋白质-蛋白质相互作用的肽模拟物的新药物发现平台，我们的目标是利用环丙烷的结构特性，通过基于构象控制的分子设计来建立主链的三维结构。 . 创建同时控制侧链结构和空间排列的肽分子。首先，通过寡聚构象受到严格控制的光学活性环丙烷δ-或γ-氨基酸，我们的目标是合成高度精确地模拟二级结构α-螺旋或β-折叠的肽折叠体。今年，我们首先利用分子动力学计算来预测三维结构，设计了以光学活性环丙烷δ-或γ-氨基酸为关键单元的低聚物，并进行了有机化学合成。以光学活性缩水甘油为起始原料，通过立体选择性环丙烷构建反应、使用不对称辅助基团的立体选择性格氏反应以及不对称烷基化反应来合成所需的环丙烷δ-或γ-氨基酸。我们进一步低聚该材料，并使用 NMR 和 CD 测量分析其在溶液中的三维结构。结果表明，它具有分子设计中预期的螺旋或链状结构。

项目成果

生物活性を有する中分子天然物と環状ペプチドの合成と膜透過性

具有生物活性的中分子天然产物和环肽的合成及膜透性

• 发表时间: 2023
• 作者: 市川 聡;勝山 彬;山本 一貴;薬師寺 文華;渡邉 瑞貴
• 通讯作者: 渡邉 瑞貴

配座制御を基盤とした膜透過性環状ペプチドの研究

基于构象调控的透膜环肽研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 山﨑祐季;久米田博之;藤原広一;渡邉瑞貴;周東智
• 通讯作者: 周東智

シクロプロパン骨格を有するSTAT3阻害剤の創出研究

环丙烷骨架STAT3抑制剂的制备研究

• 发表时间: 2023
• 作者: 渡邉 瑞貴;林 真由;太田 克美;浅井 章良;周東 智
• 通讯作者: 周東 智

Oxytocin Dynamics in the Body and Brain Regulated by the Receptor for Advanced Glycation End-Products, CD38, CD157, and Nicotinamide Riboside

身体和大脑中的催产素动态受高级糖基化终产物、CD38、CD157 和烟酰胺核苷受体的调节

• DOI: 10.3389/fnins.2022.858070
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 4.3
• 作者: H. Higashida; K. Furuhara; O. Lopatina; M. Gerasimenko; O. Hori; T. Hattori; Y. Hayashi; S. M. Cherepanov; A. A. Shabalova; A. B. Salmina; K. Minami; T. Yuhi; C. Tsuji; P. Y. Fu; Z. Liu; S. Luo; A. Zhang; S. Yokoyama; S. Shuto; M. Watanabe; K. Fujiwara; S
• 通讯作者: S

Delivering mRNA to Secondary Lymphoid Tissues by Phosphatidylserine‐Loaded Lipid Nanoparticles

通过负载磷脂酰丝氨酸的脂质纳米颗粒将 mRNA 递送至次级淋巴组织

• DOI: 10.1002/adhm.202202528
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 10
• 作者: Masaki Gomi; Yu Sakurai; Minami Sato; Hiroki Tanaka; Yumi Miyatake; Koichi Fujiwara; Mizuki Watanabe; Satoshi Shuto; Yuta Nakai; Kota Tange; Hiroto Hatakeyama; Hidetaka Akita
• 通讯作者: Hidetaka Akita