犬の新たな遺伝性疾患である「消化管腫瘍性ポリポーシス」の重症化機構の解明

犬新遗传病胃肠道肿瘤性息肉病的加重机制的阐明

基本信息

批准号：
22K05985
负责人：
平田暁大
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Gifu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

家族性大腸腺腫症（FAP）はAPC遺伝子の生殖細胞系列変異を原因とする常染色体顕性遺伝性疾患であり、大腸腺腫性ポリープの発生を特徴とする。我々は、ジャックラッセルテリアにおいてAPC遺伝子の生殖細胞変異を原因するヒトのFAPに類似した遺伝性疾患を同定した。ヒトではAPC遺伝子の様々な領域に変異を有するFAPの家系が見つかっているが、遺伝性消化管ポリポーシスの罹患犬はAPC遺伝子の5’末端側の領域であるコドン154および155に変異（c.[462_463delinsTT]）を有している。罹患犬は消化管において腫瘍性ポリープ（腺腫、腺癌）の発生がみられるが、ヒトのFAP患者と異なり、胃においてより高頻度にポリープが発生する傾向がある今年度は、ゲノム編集技術により、イヌと同じApc遺伝子変異を有するマウス（ApcΔ155）を作製し、当該遺伝子変異により生じる表現型の解析を行なった。ApcΔ155マウス（n=9）には、20週齢の時点で、胃、小腸、大腸に腫瘍の発生が認められ、その発生率は胃および小腸では100％、大腸では44％であった。発生した消化管腫瘍のほとんどは病理組織学的に腺腫であった。小腸では近位側においてより多くの腫瘍が発生した。Apc(Min/+)マウスなどのApc遺伝子変異を有する既存のFAPのモデルマウスのデータと比較すると、ApcΔ155マウスでは胃および小腸において腫瘍の発生数が多かった。ApcΔ155の表現型はイヌの表現型と類似しており、APC遺伝子の5’末端側の変異は胃を含む消化管の近位側に多くの腫瘍を誘発する可能性が示唆された。さらに、今年度、腫瘍の転移により死亡したジャックラッセルテリア5頭の病態について、死後のCT検査と病理解剖により詳細に解析した。その結果、散発性の消化管腫瘍の症例と同様に、腫瘍が全身転移して死亡する場合もあることが明らかとなった。

家族性腺瘤性息肉病（FAP）是一种由 APC 基因种系突变引起的常染色体显性遗传性疾病，其特征是发生腺瘤性息肉。我们在杰克罗素梗犬中发现了一种与人类 FAP 相似的遗传性疾病，该疾病是由 APC 基因种系突变引起的。在人类中，已发现 APC 基因各个区域发生突变的 FAP 家族，但患有遗传性胃肠道息肉病的狗在密码子 154 和 155（APC 基因的 5' 末端区域）中发生突变 (c. [462_463delinsTT])。受影响的狗在胃肠道中出现肿瘤性息肉（腺瘤、腺癌），但与人类 FAP 患者不同，息肉往往更频繁地发生在胃中。我们创建了一只与狗具有相同 Apc 基因突变的小鼠（ApcΔ155），并分析了该小鼠的 Apc 基因突变。由该基因突变引起的表型。 20周龄时，ApcΔ155小鼠（n=9）在胃、小肠和大肠中出现肿瘤，胃和小肠的发生率为100%，大肠的发生率为44%。大多数发生的胃肠道肿瘤在组织病理学上是腺瘤。在小肠中，近端发生的肿瘤较多。与现有具有 Apc 基因突变的 FAP 模型小鼠（例如 Apc(Min/+) 小鼠）的数据相比，ApcΔ155 小鼠在胃和小肠中出现更多肿瘤。 ApcΔ155的表型与狗相似，表明APC基因5'端的突变可能诱发包括胃在内的胃肠道近侧的许多肿瘤。此外，通过尸检CT检查和病理尸检，对今年因肿瘤转移死亡的5只杰克罗素梗犬的病理进行了详细分析。结果显示，与散发性胃肠道肿瘤的病例类似，也有肿瘤转移至全身并导致死亡的病例。