複雑海洋天然物の実践的全合成と構造改変による立体配座・活性制御

复杂海洋天然产物的实用全合成以及通过结构修饰控制构象和活性

基本信息

批准号：
22K05336
负责人：
不破春彦
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Chuo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本年度は海洋マクロリド天然物エニグマゾールAの構造類縁体である15-epi-エニグマゾールAと15-epi-15-O-メチルエニグマゾールAの合成を主として行った。我々はこれまでに、エニグマゾールAの全合成の過程で得たジアステレオマーを誘導することで、15位の立体配置を反転させた15-epi-エニグマゾールAを合成し、本類縁体が天然物よりも強力な細胞毒性を示すことを見出している。そこで15-epi-エニグマゾールAをターゲットとした新たな合成法の開発を検討した。合成の比較的初期段階で15位の立体配置を反転させたのちにフラグメント連結を行い、独自のタンデム反応を基軸とする合成戦略にてマクロ環構築まで達成した。しかし、15位の立体配置が反転したことでマクロ環の立体配座が天然物のそれとくらべて大きく変化し、その結果として合成終盤における5位の不斉炭素原子の立体制御ができなかった。そこで合成終盤に15位の立体配置を反転させるよう合成法を見直した結果、5位と15位ともに高度な立体制御に成功し、目的とする15-epi-エニグマゾールAの全合成を達成した。5位と15位の立体制御については、NMRデータおよび分子力場計算による立体配座解析により説明できた。さらに本合成法を応用して、15-epi-15-O-メチルエニグマゾールAの全合成もあわせて完了した。このほか、エニグマゾールAの全合成中間体のジアステレオマーを誘導することで5-epi-エニグマゾールAの合成も達成した。

今年我们主要合成了15-表-恩尼格唑A和15-表-15-O-亚甲基尼格唑A，它们是海洋大环内酯类天然产物恩尼格唑A的结构类似物。我们之前通过衍生恩尼格唑A全合成过程中获得的非对映异构体合成了15位具有倒置构型的15-表-恩尼格唑A，并且发现该类似物比天然产物表现出更强的细胞毒性。因此，我们研究了一种针对15-表恩格唑A的新合成方法的开发。在合成的相对早期阶段反转15位构型后，进行片段连接，并使用基于独特串联反应的合成策略实现了大环的构建。然而，由于15位构型的倒置，大环的构象与天然产物相比发生了显着变化，因此在合成的最后阶段无法立体控制5位不对称碳原子。合成。因此，我们修改了合成方法，在合成的最后阶段反转了15位的构型，结果，我们成功地在5位和15位上实现了高度的空间控制，实现了所需的全合成15-表恩格唑A..位置 5 和 15 的立体控制可以通过使用 NMR 数据和分子力场计算的构象分析来解释。此外，应用该合成方法还完成了15-epi-15-O-亚甲基唑A的全合成。此外，还通过衍生恩尼格唑A总合成中间体的非对映异构体，实现了5-表恩尼格唑A的合成。