Development of a Sustained Release Injectable Formulation for Long-Term Delivery of ELQs

开发用于长期递送 ELQ 的缓释注射制剂

• 批准号: 10412947
• 负责人: Michael Kevin RISCOE
• 金额: $ 80.56万
• 依托单位: OREGON HEALTH & SCIENCE UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-06-05 至 2024-05-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10412947
• 关键词: Address; Animal Model; Animals; Antimalarials; Antioxidants; Area; Blood; Blood Circulation; Carbonates; Chemistry; Chemoprevention; Chemoprotection; Chloroguanide; Clinical; Collaborations; Cytochrome bc1 Complex; Development; Disease Outbreaks; Dose; Drug Combinations; Drug Delivery Systems; Drug Kinetics; Esters; Ethyl Ether; Exhibits; Formulation; Goals; HIV; Half-Life; Head; Human; Infection; Infection prevention; Injectable; Injections; International; Intramuscular; Intramuscular Injections; Journals; Knowledge; Length; Life Cycle Stages; Liver; Malaria; Malaria Vaccines; Medical; Medicine; Midgut; Modeling; Multi-Drug Resistance; Mus; Oils; Oocysts; Oral; Parasites; Performance; Pharmaceutical Preparations; Plasmodium falciparum; Polyethylene Glycols; Population; Positioning Attribute; Pre-Clinical Model; Prodrugs; Property; Prophylactic treatment; Published Comment; Publishing; Qi; Rattus; Regimen; Research; Resistance; Route; Safety; Schizophrenia; Seasons; Side; Site; Solubility; Solvents; Sporozoites; Suspensions; System; Technology; Time; United States National Institutes of Health; Update; Variant; Water; Work; alkyl group; atovaquone; base; clinical development; cost; crystallinity; design; disease transmission; experience; improved; inhibitor; novel; novel therapeutics; pre-clinical; resistant strain; vector; vector mosquito; water solubility; zygote

Project Summary / Abstract  The  Medicines  for  Malaria  Venture  (MMV)  recently  published  a  “roadmap”  for  the  types  of  medicines  that  are  needed  to  support  the  long-­term  goal  of  malaria  eradication.  The  roadmap  consists  of  a  wish  list  of  target  candidate profiles (TCP) and medicines (target product profiles, i.e., TPP). With the most recent revision to the  anti-­malarial target candidates and product profiles the MMV highlighted the need for identifying new medicines  for  chemo-­protection  and  chemo-­prevention  with  long-­acting  molecules,  and/or  parenteral  formulations  (i.e.,  TCP-­2) (Burrows, JN et al., 2017, Malaria Journal, 16:26). According to their updated roadmap new drugs are  needed  to  protect  populations  entering  areas  of  high  endemicity  during  the  final  stages  of  malaria  elimination.   And  drugs  with  causal  liver-­stage  activity  are  needed  for  chemoprevention  to  prevent  infection  or  outbreak  of  resistance  during  malarial  seasons.  This  TCP  has  been  modeled  on  the  combination  drug  atovaquone  +  proguanil. The MMV envisions that an injectable sustained-­release formulation could be developed as a long-­ acting preventative providing up to 3 to 4 months of protection.    As  a  potent  and  selective  inhibitor  of  the  parasite’s  cytochrome  bc1  complex,  ELQ-­300  targets  Plasmodium  falciparum in the blood and liver stages and even kills parasites developing in the midgut of the mosquito vector.  With support from the NIH and US DOD we have been successful in developing an oral formulation of prodrug  ELQ-­331  for  use  in  humans  for  weekly  prophylaxis  against  malaria,  work  that  was  performed  in  collaboration  with SRI International.  In the present application we seek NIH support for a comprehensive assessment of ELQ-­ 300  prodrugs  for  intramuscular  injection  to  effect  the  sustained-­release  of  drug  from  an  oil  depot  (or  other  extended release matrix) into the host bloodstream at levels above the minimum effective concentration needed  to  block  liver  stage  infection  by  infectious  sporozoites.  In  collaboration  with  SRI  International  we  will  leverage  our  knowledge  of  ELQ-­300  prodrug  chemistry,  crystallinity,  stability,  and  solvent/vehicle  solubility  with  their  expertise  in  formulation  design  and  optimization  to  identify  the  optimal  ELQ-­300  prodrug  design  that  is  paired  with  an  optimal  depot  formulation  to  provide  long-­term  protection  of  animals  from  sporozoite  infection.  Four  different  prodrug  chemistries  will  be  evaluated  and  compared,  varying  R-­group  chain  length  to  optimize  the  physiochemical properties of the drug and to enhance solubility in vehicles and mixtures that are approved for  human use. The overall goal is to develop a long-­acting sustained release formulation of an ELQ-­300 prodrug  for chemo-­protection against malaria.

项目摘要/摘要 疟疾风险药物（MMV）最近出版了针对药物类型的“路线图” 需要支持消除疟疾的长期目标。路线图由目标清单组成 候选剖面（TCP）和药物（目标产品概况，即TPP）。与最近的修订 抗疟疾目标候选和产品概况MMV强调了识别新药物的需求 用于使用长效分子和/或父母公式的化学保护和化学预防（即 TCP-2）（Burrows，Jn等，2017，Malaria Journal，16：26）。根据更新的路线图，新药是 在消除疟疾的最后阶段，需要保护进入高流行地区的人群。 化学预防需要具有因果肝脏阶段活性的药物，以防止感染或爆发 疟疾季节的抵抗力。该TCP已在联合药物Atovaquone +上进行了建模 前卫。 MMV设想可以将注射持续释放公式作为长期开发 采取预防措施，最多可以保护3到4个月。 作为寄生虫细胞色素BC1复合物的潜在和选择性抑制剂，ELQ-300靶向疟原虫 在血液和肝脏阶段，恶性菌，甚至杀死在蚊子媒介中肠发展的寄生虫。 在NIH和US DOD的支持下，我们已经成功地开发了前药的口头公式 ELQ-331用于人类用于每周预防疟疾的疟疾，在合作中进行的工作 与SRI International。在本应用中，我们看到NIH支持ELQ-的全面评估 300例肌内注射的前药，以实现油库中持续释放的药物（或其他 扩展释放矩阵）以高于最低有效浓度的水平进入宿主血液 通过传染性孢子虫阻塞肝脏阶段感染。与SRI International合作，我们将利用 我们对ELQ-300前药，结晶度，稳定性和偿付能力/车辆可溶性的了解 公式设计和优化方面的专业知识，以识别配对的最佳ELQ-300前药设计 具有最佳的仓库公式，可长期保护动物免受孢子岩感染。四个 将评估和比较不同的前药化学，不同的R组链长度可以优化 该药物的生理化学特性，并提高批准的车辆和混合物的溶解度 人使用。总体目标是开发ELQ-300前药的长效持续释放公式 用于抗疟疾的化学保护。