Elucidating a role of niche construction in pathophysiological mechanism of human digestive diseases

阐明生态位构建在人类消化系统疾病病理生理机制中的作用

• 批准号: 22H04995
• 负责人: 佐藤 俊朗
• 金额: $ 124.88万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-27 至 2027-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22H04995/
• 关键词: オルガノイド; がん; 大腸がん; がん幹細胞; 異種移植; 疾患モデル; 幹細胞; ライブイメージング; エピゲノム

我々の体組織は微小環境ニッチと相互作用を通し遺伝子・エピゲノム変化を蓄積する．一部の組織はこうしたダイナミックな細胞変化によって機能低下や機能異常を示す疾患組織へと変容する．これまで環境が組織細胞を変化させる一方向性の研究が主体であった．しかし，生態学の分野では生物体が自身に都合のよい環境を作り出す“ニッチ構築”が進化を駆動するというコンセプトが提唱されている.本研究では，我々の体内においても変容した組織細胞が周囲の微小環境を作り変え疾患の発症や進展の起点となっていると考え，疾患オルガノイドを用いてニッチ構築仮説を検証する．ヒト疾患組織において，組織細胞と微小環境の相互作用を解析し，正常組織から疾患組織への進展に潜む隠されたメカニズムを解き明かす.本研究課題は以下の４つの課題を有機的に連携させることによって効率的な研究を推進することを目的とする．(I): 広く内胚葉由来臓器の疾患も対象とした疾患オルガノイドバイオバンクの確立および樹立培養技術の改良．(II): ヒト化マウスを用いた異種移植によるin vitroシステムと遺伝子工学的アプローチによるプロスペクティブ解析方法の確立．(III): オルガノイドの複合的解析方法の確立として (1)組織形態形成制御，(2)エネルギー代謝運動制御，(3)情報エントロピー制御，の３つの制御機構を定量的に解析する先進的なオルガノイド解析基盤の確立および関連情報の蓄積．(IV)：(I-III)を統合したオルガノイドによる人工疾患再現モデルの確立.これらの技術により，生体内組織に近い微小環境を人工的に再現し，ニッチ構築が疾患の発症や進展に寄与する分子レベルの解明に迫る．さらに，ニッチ構築の理解により，疾患を作り出す組織環境の悪循環を補正するアプローチの開発に資する．

我们的身体组织通过与微环境生态位的相互作用积累遗传和表观基因组变化。由于这些动态的细胞变化，一些组织转变为表现出功能衰退或异常的患病组织。到目前为止，研究主要集中在环境改变组织细胞的单向方法上。然而，在生态学领域，有人提出了进化是由“生态位构建”驱动的概念，即生物体为自己创造一个方便的环境。这项研究表明，即使在我们的体内，转化的组织细胞也是如此。重塑人体微环境是疾病发生和进展的起点，我们将利用疾病类器官来检验生态位构建假说。我们将分析人体病变组织中组织细胞与微环境之间的相互作用，并阐明从正常组织向病变组织进展背后的隐藏机制。该研究项目旨在将以下四项任务有机地联系起来，旨在促进高效的研究。经过(I)：建立广泛针对内胚层衍生器官疾病的疾病类器官生物库，并改进现有的培养技术。 (II)：利用人源化小鼠异种移植和基因工程方法，建立使用体外系统的前瞻性分析方法。 （三）：类器官综合分析方法的建立：定量分析三种控制机制的先进方法：（1）组织形态发生的控制，（2）能量代谢和运动的控制，（3）信息熵的控制。类器官分析平台的建立及相关信息的积累。 （IV）：使用整合（I-III）的类器官建立人工疾病复制模型，这些技术可以人工复制接近体内组织的微环境，并且生态位构建可以促进疾病的发生和进展。分子水平的阐明。此外，了解生态位构建将有助于开发纠正产生疾病的组织环境恶性循环的方法。

项目成果

Genotype-phenotype mapping of a patient-derived lung cancer organoid biobank identifies NKX2-1-defined Wnt dependency in lung adenocarcinoma

患者来源的肺癌类器官生物库的基因型-表型图谱鉴定了肺腺癌中 NKX2-1 定义的 Wnt 依赖性

• DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112212
• 发表时间: 2023
• 影响因子: 8.8
• 作者: Ebisudani Toshiki et al.

Epithelial Biology Center(米国)

上皮生物学中心（美国）

ワークショップ「幹細胞とオルガノイド：自己組織化を操作し, 多細胞システムを創発する技術」

研讨会“干细胞和类器官：操纵自组织和创建多细胞系统的技术”

• 发表时间: 2022
• 作者: 佐藤俊朗

Genotype-phenotype mapping of human gastrointestinal cancers using organoids

使用类器官绘制人类胃肠道癌症的基因型-表型图谱

• 发表时间: 2022
• 作者: Toshiro Sato

Disease modeling of gastrointestinal diseases using organoids

使用类器官建立胃肠道疾病模型

• 发表时间: 2022
• 作者: Toshiro Sato