Development of a novel kidney cancer drug targeting mitochondrial molecules

开发针对线粒体分子的新型肾癌药物

• 批准号: 22K09461
• 负责人: 金 伯士
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Tokai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09461/
• 关键词: 腎癌; ミトコンドリアゲノム; 腫瘍ゲノム変異量; 腎がん; ミトコンドリア; ゲノム変異量; ＮＤ１サブユニット

腎がん手術検体のmitochondrial TMB（mtTMB）を算出し、臨床的予後および薬物治療効果との関連を検証するために、手術によって摘出された腎がん組織と付随する正常腎組織からのDNAおよびRNA抽出作業を行った。令和4年度には168症例の抽出が完了した。抽出したDNAを用いてミトコンドリアゲノム（mtDNA）解析を進め、がん組織のmtDNA全配列と対応する正常腎組織から抽出したmtDNAの全配列とを比較し、体細胞変異の決定を順次行っており、現在進行中である。これまでに最大で31か所に、最小で0か所（体細胞変異なし）に体細胞変異を認める症例が明らかとなった。Dloop regionの最大変異数は12か所で、exonic regionでの最大変異数は20か所であった。Dloop regionでより多くの変異が認められると予想されたが、exonic regionの様々な遺伝子に散在して体細胞変異を認める症例が少なからずあった。exonic regionで最大の体細胞変異を擁する部位は、ND5であった。2018 年度基盤研究（C）の成果から、ND1 発現量の多いACHN と分子標的薬投与でRNA 及びタンパクレベルでのND1 発現低下を認めた786-O を対象としてND1 発現抑制株を作成を試みるもsiRNAによるダウンレギュレーションに難渋している。現在はゲノム解析及び臨床データ解析に注力している。

为了计算肾癌手术标本的线粒体TMB（mtTMB）并验证与临床预后和药物治疗效果的关系，进行了DNA和RNA提取工作。 2020财年，完成了168例的提取。我们正在利用提取的DNA进行线粒体基因组（mtDNA）分析，将癌组织的完整mtDNA序列与从相应正常肾组织中提取的mtDNA序列进行比较，并依次确定体细胞突变，目前正在进行中。到目前为止，已发现最多 31 个位置、最少 0 个位置（无体细胞突变）出现体细胞突变的病例。 Droop 区域的最大突变数为 12，外显子区域的最大突变数为 20。虽然预计在Droop区域会观察到更多的突变，但在外显子区域的各个基因中发现体细胞突变的情况也不少。外显子区域中体细胞变异最大的位点是ND5。基于2018年基础研究（C）的结果，我们尝试创建针对ACHN（表达大量ND1）和786-O（在RNA和蛋白质水平上ND1表达降低）的ND1表达抑制菌株。分子靶向药物的施用很难用siRNA下调。目前，他专注于基因组分析和临床数据分析。

项目成果

RNA-seq and mitochondrial DNA analysis of renal cell carcinoma of adrenal gland metastatic tissue

肾上腺肾细胞癌转移组织的RNA-seq和线粒体DNA分析

• 发表时间: 2023
• 作者: Hakushi Kim; Tomoyoshi Komiyama; Masayoshi Kawakami; Masahiro Nitta; Masanori Hasegawa; Sunao Shoji; Hidenori Zakoji; Hiroyuki Kobayashi;Akira Miyajima
• 通讯作者: Akira Miyajima