Neutrophil plasticity in autoimmune disease

自身免疫性疾病中的中性粒细胞可塑性

基本信息

  • 批准号:
    10326852
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 64.84万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-02-10 至 2025-01-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Autoimmune disease is the third most common disease category after cancer and heart disease. Current therapies often rely on broad-spectrum immunosuppressive drugs to reduce inflammation and thus prevent permanent organ damage and chronic disease. Neutrophils are considered short-lived cells with degradative properties that associate with organ damage in diseases ranging from rheumatoid arthritis and Crohn’s to lupus nephritis. Deletion of activating FcγRs, receptors for IgG protects from organ damage in many mouse models of autoimmune diseases and FcγR SNPs are linked to rheumatoid arthritis, lupus and other autoimmune disorders. We have shown that IgG-immune complex deposition within blood vessels triggers rapid neutrophil capture via their own FcγRs and subsequent renal injury in a model of glomerulonephritis, suggesting that neutrophil FcγRs serve as a key link between IgG deposition and organ damage. What is the fate of activated neutrophils? Neutrophils can transdifferentiate into dendritic cells (DC) in response to cytokines in vitro and neutrophils with DC markers (nDC) are observed in inflamed mouse and human tissues. This suggests that the neutrophil imprint may go beyond the acute stages of inflammation. Based on preliminary data in mouse models and lupus patient blood we propose the following. Neutrophil FcγR engagement with multivalent IgG-complexed antigen induces neutrophil transdifferentiation into immunogenic, antigen cross-presenting nDCs that elicit T cell dependent acquired immunity and organ damage, which contributes to the transition from acute to chronic autoimmune disease. This hypothesis will be tested using our humanized FcγR mice, neutrophil reporter mice, mouse models of autoimmune target organ injury and systemic lupus erythematosus (SLE) patient blood coupled with transcriptome profiling, functional assays and multiphoton intravital microscopy. In specific aims, we propose to understand the molecular underpinnings of the FcγR dependent neutrophil to DC transition, the evolution of nDC fate, trafficking and immunogenic profile during the course of IgG mediated inflammation and the role of nDCs in promoting organ damage. Here, we will focus on nephrotoxic nephritis, a model of glomerulonephritis that mimics aspects of the effector phase of lupus nephritis, and T cell mediated tubulointerstitial nephritis, which are leading causes of end stage renal disease, but fully anticipate a broader applicability of our results to other IgG-mediated autoimmune diseases. Successful completion of our aims will lead to the characterization of a unique population of potent antigen presenting cells that develop from neutrophils exposed to autoantibody-ICs and may provide evidence that they establish a feed forward loop that fuels inflammation and thus increases the risk for transition to chronic autoimmune disease. We anticipate that this will lay the groundwork for elucidating novel points for therapeutic intervention in autoimmune disorders.
自身免疫性疾病是仅次于癌症和心脏病的第三大常见疾病类别。当前的 疗法通常依靠广谱免疫抑制药物来减轻炎症,从而防止 永久器官损伤和慢性病。嗜中性粒细胞被认为是短生细胞的降解细胞 与风湿关节炎和克罗恩的疾病中器官损害相关的特性 狼疮肾炎。删除激活FcγR,IgG受体可保护许多小鼠的器官损伤 自身免疫性疾病和FCγRSNP的模型与类风湿关节炎,狼疮和其他 自身免疫性疾病。我们已经表明,血管内的IgG-免疫复合物沉积触发 在肾小球肾炎模型中,通过自己的FcγR和随后的肾损伤快速捕获中性粒细胞 表明中性粒细胞FcγR是IgG沉积与器官损伤之间的关键联系。什么是 激活的中性粒细胞的命运?嗜中性粒细胞可以响应于树突状细胞(DC)。 在发炎的小鼠和人类中观察到具有直流标记(NDC)的体外细胞因子和中性粒细胞(NDC) 组织。这表明中性粒细胞烙印可能超出了炎症的急性阶段。基于 关于小鼠模型和狼疮患者血液中的初步数据,我们提出以下内容。中性粒细胞FcγR 参与多价IgG-复合抗原可诱导中性粒细胞转变为 免疫原性,抗原交叉呈现的NDC,引起T细胞依赖于获得的免疫学和器官 损害有助于从急性到慢性自身免疫性疾病的过渡。这个假设将会 使用我们的人源化FcγR小鼠,中性粒细胞报告小鼠,自身免疫靶的小鼠模型进行测试 器官损伤和全身性红斑狼疮(SLE)患者血液与转录组分析相结合, 功能测定和多光子插入式显微镜。在特定目标中,我们建议了解 FcγR依赖性中性粒细胞对DC转变的分子基础,NDC命运的演变, 在IgG介导的注射过程中,贩运和免疫原性以及NDC在 促进器官损坏。在这里,我们将重点介绍肾毒性肾炎,肾炎是肾小球肾炎的模型 狼疮肾炎的效应阶段和T细胞介导的肾小球肾炎的效应阶段的各个方面 是最终阶段肾脏疾病的主要原因,但充分预期我们的结果将有更广泛的适用性 其他IgG介导的自身免疫性疾病。成功完成我们的目标将导致表征 来自暴露于中性粒细胞的潜在抗原呈现细胞的独特群体 自动抗体-ICS,可能提供证据表明他们建立了一个馈电循环,以燃料注射 从而增加过渡到慢性自身免疫性疾病的风险。我们预计这将是 阐明自身免疫性疾病热干预新颖点的基础。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Tanya N Mayadas其他文献

Tanya N Mayadas的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('Tanya N Mayadas', 18)}}的其他基金

Neutrophil plasticity in autoimmune disease
自身免疫性疾病中的中性粒细胞可塑性
  • 批准号:
    10569637
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 64.84万
  • 项目类别:
TNFR2 Regulation of Leukocyte Recruitment in Glomerulonephritis
肾小球肾炎中白细胞募集的 TNFR2 调节
  • 批准号:
    8821615
  • 财政年份:
    2014
  • 资助金额:
    $ 64.84万
  • 项目类别:
TNFR2 Regulation of Leukocyte Recruitment in Glomerulonephritis
肾小球肾炎中白细胞募集的 TNFR2 调节
  • 批准号:
    9456733
  • 财政年份:
    2014
  • 资助金额:
    $ 64.84万
  • 项目类别:
Physiological and Molecular Imaging
生理和分子成像
  • 批准号:
    7753056
  • 财政年份:
    2009
  • 资助金额:
    $ 64.84万
  • 项目类别:
cAMP Control of Endothelial Barrier and T Cell Migration
cAMP 控制内皮屏障和 T 细胞迁移
  • 批准号:
    7753048
  • 财政年份:
    2009
  • 资助金额:
    $ 64.84万
  • 项目类别:
Endothelia mechanisms of leukocyte accumulation in glomerulonephritis
肾小球肾炎白细胞积聚的内皮机制
  • 批准号:
    7903751
  • 财政年份:
    2009
  • 资助金额:
    $ 64.84万
  • 项目类别:
Endothelia mechanisms of leukocyte accumulation in glomerulonephritis
肾小球肾炎白细胞积聚的内皮机制
  • 批准号:
    7620123
  • 财政年份:
    2007
  • 资助金额:
    $ 64.84万
  • 项目类别:
Endothelia mechanisms of leukocyte accumulation in glomerulonephritis
肾小球肾炎白细胞积聚的内皮机制
  • 批准号:
    7322748
  • 财政年份:
    2007
  • 资助金额:
    $ 64.84万
  • 项目类别:
Mac-1 (CR3) and Fc gamma receptors in immune-mediated neutrophil cytotoxicity
Mac-1 (CR3) 和 Fc gamma 受体在免疫介导的中性粒细胞细胞毒性中的作用
  • 批准号:
    8209095
  • 财政年份:
    2003
  • 资助金额:
    $ 64.84万
  • 项目类别:
Mac-1 (CR3) and Fc gamma receptors in immune-mediated neutrophil cytotoxicity
Mac-1 (CR3) 和 Fc gamma 受体在免疫介导的中性粒细胞细胞毒性中的作用
  • 批准号:
    7582061
  • 财政年份:
    2003
  • 资助金额:
    $ 64.84万
  • 项目类别:

相似国自然基金

经动脉注射纳米抗体阻断P2X7炎症通道对急性缺血性脑卒中的保护作用及机制研究
  • 批准号:
    82201626
  • 批准年份:
    2022
  • 资助金额:
    30.00 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
急性抗体介导排斥反应中NTPDase1-腺苷通路激活巨噬细胞及其损伤的机制研究
  • 批准号:
    82270782
  • 批准年份:
    2022
  • 资助金额:
    52.00 万元
  • 项目类别:
    面上项目
急性抗体介导排斥反应中NTPDase1-腺苷通路激活巨噬细胞及其损伤的机制研究
  • 批准号:
  • 批准年份:
    2022
  • 资助金额:
    52 万元
  • 项目类别:
    面上项目
β2肾上腺素受体/Gi通路通过抑制β1肾上腺素受体自身抗体生成减轻急性心肌梗死后心脏损伤的作用及机制
  • 批准号:
    82200284
  • 批准年份:
    2022
  • 资助金额:
    20 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
经动脉注射纳米抗体阻断P2X7炎症通道对急性缺血性脑卒中的保护作用及机制研究
  • 批准号:
  • 批准年份:
    2022
  • 资助金额:
    30 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目

相似海外基金

Targeting HNF4-induced thrombo-inflammation in Chagas disease
针对恰加斯病中 HNF4 诱导的血栓炎症
  • 批准号:
    10727268
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 64.84万
  • 项目类别:
Cell-free hemoglobin-oxidized LDL-LOX-1 axis and microvascular hyperpermeability during sepsis
脓毒症期间无细胞血红蛋白氧化的 LDL-LOX-1 轴和微血管通透性过高
  • 批准号:
    10739620
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 64.84万
  • 项目类别:
Structural Characterization of Coronavirus Antibodies Raised by Infection and Vaccination
感染和疫苗接种产生的冠状病毒抗体的结构表征
  • 批准号:
    10327994
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 64.84万
  • 项目类别:
Structural Characterization of Coronavirus Antibodies Raised by Infection and Vaccination
感染和疫苗接种产生的冠状病毒抗体的结构表征
  • 批准号:
    10841242
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 64.84万
  • 项目类别:
The Stanford Clinical Center for the Study of Type 1 Diabetes in Acute Pancreatitis
斯坦福 1 型糖尿病急性胰腺炎研究临床中心
  • 批准号:
    10266141
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 64.84万
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了