酸化・還元ストレスの時間的変動に基づいたがん悪性進展解明

基于氧化和还原应激的时间变化阐明癌症恶性肿瘤进展

基本信息

批准号：
17J03942
负责人：
日下部大樹
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-26 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

フェロトーシスは、細胞内の酸化・還元酵素が密接に関与した新規細胞死である。フェロトーシスを誘導する化合物 (Ferroptosis inducers: FINs)は、RAS変異陽性細胞に対する新たな抗がん剤の候補として期待されている。しかしながら、FINsに対する感受性はがん細胞株間で大きく異なっており、その差は癌種や癌遺伝子発現の有無などでは説明できない。一方、フェロトーシスは、リン脂質の代謝により惹起される脂質過酸化反応と、それを消去する酵素とのバランスが崩れることで誘導される。このことから、リン脂質の組成調節と酸化脂質の消去に関連する酵素は、FINs感受性に重要な役割を持つことが推察された。本研究では、細胞株間におけるFINs感受性差を説明可能な因子の解明を目的とし、昨年度までにFINs感受性-因子発現量相関解析から、リン脂質の組成調節を司る酵素であるリゾリン脂質アシル転移酵素 (LPLATs)がFINs感受性差を説明できる可能性を見出していた。そこで本年度は、着目したLPLATがFINs感受性へ如何に関与するかを評価するとともに、その他のフェロトーシス関連因子が感受性差に関連するか否か調べることとした。FINsの感受性と各種因子のmRNA発現量との相関解析から、LPLATsの中でもAGPAT5と、酸化脂質消去酵素の中でも因子Aがフェロトーシス耐性に関与する可能性を見出した。これら因子の発現抑制および阻害剤添加実験では、FINsの感受性が亢進し、AGPAT5と因子Aは複合的にフェロトーシス耐性を誘導することが示唆された。以上の研究より、新規抗がん戦略の構築に向けた阻害剤の標的因子として、AGPAT5と因子Aの有効性を示した。これら因子の発現量は感受性と相関することから、FINsの効果を予測することや、個々の腫瘍に応じた治療への応用に期待できる。

铁死亡是一种新型细胞死亡，其中细胞内氧化酶和还原酶密切相关。诱导铁死亡的化合物（铁死亡诱导物：FINs）有望成为针对 RAS 突变阳性细胞的新型抗癌药物的候选者。然而，癌细胞系之间对 FIN 的敏感性差异很大，并且这些差异不能用癌症类型或癌基因表达的存在或不存在来解释。另一方面，铁死亡是由磷脂代谢引起的脂质过氧化反应与消除该反应的酶之间的不平衡引起的。这表明参与调节磷脂组成和清除氧化脂质的酶在 FINs 敏感性中发挥重要作用。在这项研究中，我们旨在阐明能够解释细胞系之间FINs敏感性差异的因素。去年，我们基于溶血磷脂酰基转移酶（lysophoslipid acyltransferase）（一种调节成分的酶）分析了FINs敏感性与因子表达之间的关系。 LPLAT）可能能够解释 FIN 敏感性的差异。因此，今年，我们决定评估我们关注的LPLAT如何参与FINs的易感性，并研究其他铁死亡相关因素是否与易感性差异有关。通过分析FINs敏感性与各因子mRNA表达水平的相关性，我们发现LPLATs中的AGPAT5和氧化脂质清除酶中的A因子可能参与铁死亡抵抗。抑制这些因子表达并添加抑制剂的实验增加了 FIN 的敏感性，表明 AGPAT5 和因子 A 共同诱导铁死亡抵抗。上述研究证明了AGPAT5和因子A作为抑制剂开发新抗癌策略的靶因子的有效性。由于这些因子的表达水平与敏感性相关，因此可以预测 FIN 的效果并应用于针对个体肿瘤的治疗。