Genetics of Cocaine and Methamphetamine Sensitivity in Drosophila

果蝇可卡因和甲基苯丙胺敏感性的遗传学

基本信息

  • 批准号:
    10164745
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 48.83万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2017
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2017-09-15 至 2022-05-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY Illegal use of psychostimulants, such as cocaine and methamphetamine, incurs huge socioeconomic costs worldwide. Despite advances in our understanding of the neural mechanisms that mediate substance abuse and addiction, little is known about genetic risk factors. Genetic studies in human populations are confounded by genetic and environmental heterogeneity and uncontrolled variation in drug exposure. Drosophila melanogaster presents a powerful model system to study the genetic underpinnings of drug susceptibility, since the genetic background and environment, including exposure to drugs, can be controlled precisely. Many effects of psychostimulants on people are replicated in flies and are likely mediated through the D. melanogaster dopamine transporter, which has recently been crystallized and shown to bind cocaine and metamphetamine. Here, we propose to capitalize on natural genetic and phenotypic variation in an outbred advanced intercross population derived from a population of 205 inbred wild-derived lines of D. melanogaster with sequenced and well annotated genomes, the D. melanogaster Genetic Reference Panel (DGRP), to explore the genetic architectures that underlie variation in voluntary consumption of cocaine and methamphetamine. We will perform extreme QTL mapping and artificial selection combined with DNA and RNA sequencing as two complementary genetic mapping strategies to identify naturally occurring variants affecting consumption of cocaine and methamphetamine. We will use segregating variation in the DGRP as well as mutations and RNAi constructs in co-isogenic backgrounds to perform functional validation experiments of the candidate genes and variants identified in each approach. We will focus on increased consumption of cocaine and methamphetamine, since consumption is genetically variable in the DGRP, we have previously derived selection lines for food consumption under control conditions, and preliminary data show that some DGRP lines voluntarily consume larger amounts of cocaine or metamphetamine than a 4% sucrose control solution, suggesting it may be possible to develop a Drosophila model for complex behaviors related to addiction. The specific aims of this application are: (1) To identify genetic variants in a DGRP-derived advanced intercross population associated with increased consumption of cocaine and methamphetamine using extreme QTL mapping by DNA sequencing of pools of extreme individuals and randomly selected controls. (2) To create lines enriched for variants associated with increased consumption of cocaine and methamphetamine by long-term artificial selection. (3) To functionally validate variants and genes associated with increased consumption of cocaine and methamphetamine from Specific Aims 1 and 2. orthologs in humans. R We esults from the proposed experiments under the U01 mechanism will will focus on testing evolutionarily conserved candidate genes with culminate in a wealth of novel information that can guide future genetic studies in mammals, including humans.
项目概要 非法使用可卡因和甲基苯丙胺等精神兴奋剂会造成巨大的社会经济成本 全世界。尽管我们对介导药物滥用的神经机制的理解取得了进展 和成瘾,但人们对遗传风险因素知之甚少。人类遗传学研究令人困惑 由于遗传和环境异质性以及药物暴露的不受控制的变化。果蝇 melanogaster 提供了一个强大的模型系统来研究药物敏感性的遗传基础, 因为遗传背景和环境,包括接触药物,是可以精确控制的。许多 精神兴奋剂对人的影响在果蝇中得到复制,并且可能是通过 D 介导的。 黑腹果蝇多巴胺转运蛋白,最近已结晶并显示可结合可卡因和 甲基苯丙胺。在这里,我们建议利用远交的自然遗传和表型变异 来自 205 个黑腹果蝇自交野生品系群体的高级杂交群体 黑腹果蝇遗传参考面板 (DGRP) 具有已测序且注释良好的基因组, 探索可卡因自愿消费差异背后的遗传结构 甲基苯丙胺。我们将结合DNA进行极限QTL定位和人工选择 RNA 测序作为两种互补的遗传作图策略来识别自然发生的变异 影响可卡因和甲基苯丙胺的消费。我们将使用 DGRP 中的分离变异作为 以及同基因背景中的突变和 RNAi 构建体以进行功能验证实验 每种方法中确定的候选基因和变异体。我们将重点关注增加消费 可卡因和甲基苯丙胺,由于 DGRP 的消费量在基因上是可变的,我们之前已经 得出控制条件下食物消费的选择线,初步数据表明,一些 DGRP 系自愿消耗比 4% 蔗糖对照更多的可卡因或甲基苯丙胺 解决方案,表明有可能开发一个果蝇模型来处理与以下问题相关的复杂行为 瘾。本申请的具体目的是:(1) 鉴定 DGRP 衍生的遗传变异 与可卡因消费增加相关的高级交叉人群 通过对极端个体池进行 DNA 测序,使用极端 QTL 作图来分析甲基苯丙胺 和随机选择的对照。 (2) 创建富含与增加相关的变体的品系 通过长期人工选择消耗可卡因和甲基苯丙胺。 (3) 功能上 验证与可卡因和甲基苯丙胺消费增加相关的变异体和基因 来自具体目标 1 和 2。 人类的直向同源物。右 我们 U01机制下拟议实验的结果将 将重点测试进化上保守的候选基因 最终达到一个 丰富的新信息可以指导未来哺乳动物(包括人类)的遗传学研究。

项目成果

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