認知機能障害薬物療法の神経科学的基盤に関する研究

认知功能障碍药物治疗的神经科学基础研究

• 批准号: 15J03564
• 负责人: 東野 功典
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-24 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J03564/
• 关键词: リバスチグミン; ブチリルコリンエステラーゼ; プレパルスインヒビション; アセチルコリン; ムスカリンM1受容体; 大脳皮質前頭前野; アセチルコリンエステラーゼ阻害薬; 統合失調症; プレパルスインヒビション障害

本年度は、アルツハイマー病治療薬リバスチグミンの認知機能障害改善作用における神経薬理学的基盤の解明を目指し、リバスチグミンの薬理作用発現におけるブチリルコリンエステラーゼ(BuChE)阻害作用の関与について検討した。選択的BuChE阻害薬iso-OMPAは、大脳皮質前頭前野の細胞外アセチルコリン量を約3倍程度増加させる用量において、ドパミン受容体アゴニストであるアポモルヒネによるプレパルスインヒビション(PPI)障害を改善した。他のアルツハイマー病治療薬であるドネペジルやガランタミンがアポモルヒネ誘発PPI障害を改善するには、10倍以上の細胞外アセチルコリン量増加作用を示す用量が必要であったことから、iso-OMPAのPPI障害改善作用には、細胞外アセチルコリン量増加作用以外のメカニズムが関与している可能性が考えられた。そこで、iso-OMPAの中枢ムスカリンM1受容体機能に対する作用について検討した結果、ムスカリンM1受容体アゴニストであるN-デスメチルクロザピンによる前頭前野ドパミン遊離の増加が、iso-OMPAの併用により増強された。これらの結果から、リバスチグミンによる認知機能障害の改善には、そのBuChE阻害作用を介したメカニズムが関与する可能性が示された。

今年，我们旨在阐明用于治疗阿尔茨海默病的药物卡巴拉汀改善认知障碍作用的神经药理学基础，并研究了卡巴拉汀药理作用中丁酰胆碱酯酶（BuChE）抑制作用的参与。选择性BuChE抑制剂iso-OMPA改善了由多巴胺受体激动剂阿朴吗啡引起的前脉冲抑制（PPI）损伤，其剂量使大脑皮层前额皮质中的细胞外乙酰胆碱含量增加了约三倍。对于其他阿尔茨海默病治疗药物多奈哌齐和加兰他敏，为了改善阿朴吗啡引起的PPI损伤，需要使细胞外乙酰胆碱水平增加10倍以上的剂量，这被认为是除了增加量的效果之外的机制。细胞外乙酰胆碱可能参与该作用。因此，我们研究了 iso-OMPA 对中枢毒蕈碱 M1 受体功能的影响，发现同时使用 iso-OMPA 可以增强毒蕈碱 M1 受体激动剂 N-去甲基氯氮平引起的前额叶多巴胺释放的增加。这些结果表明卡巴拉汀改善认知功能障碍可能涉及其BuChE抑制作用介导的机制。

项目成果

9.東野功典, 梅木孝弘、尾中勇祐、橋本均、松田敏夫、田熊一敞、吾郷由希夫

9. 东野浩典、梅木贵宏、小中佑介、桥本均、松田敏夫、田沼一正、前幸雄

• 发表时间: 2015
• 作者: 9.東野功典; 梅木孝弘;尾中勇祐;橋本均;松田敏夫;田熊一敞;吾郷由希夫
• 通讯作者: 吾郷由希夫

大阪大学大学院薬学研究科 神経薬理学分野ホームページ

大阪大学研究生院药学研究科神经药理学系主页

アルツハイマー病治療薬リバスチグミンの感覚情報処理機能障害改善作用におけるムスカリン受容体の関与

毒蕈碱受体参与改善阿尔茨海默病药物卡巴拉汀感觉信息处理功能障碍

• 发表时间: 2015
• 作者: 11.東野功典; 吾郷由希夫;梅木孝弘;尾中勇祐;橋本均;田熊一敞;松田敏夫
• 通讯作者: 松田敏夫

Rivastigmine improves isolation rearing-induced prepulse inhibition deficits via muscarinic acetylcholine receptors in mice

卡巴拉汀通过毒蕈碱乙酰胆碱受体改善小鼠隔离饲养诱导的前脉冲抑制缺陷

• DOI: 10.1007/s00213-015-4123-7
• 发表时间: 2016
• 作者: Higashino K; Ago Y; Umeki T; Hasebe S; Onaka Y; Hashimoto H; Takuma K; Matsuda T.
• 通讯作者: Matsuda T.

リバスチグミンによる隔離飼育誘発感覚情報処理障害の改善作用におけるムスカリン受容体の関与

毒蕈碱受体参与卡巴拉汀改善隔离引起的感觉信息处理障碍

• 发表时间: 2015
• 作者: 10.東野功典; 吾郷由希夫;梅木孝弘;尾中勇祐;橋本均;田熊一敞;松田敏夫
• 通讯作者: 松田敏夫