含リン脱離基法を機軸とするシアル酸含有複合糖鎖の立体選択的合成

含磷离去基法立体选择性合成含唾液酸复合糖链

基本信息

批准号：
13J00596
负责人：
柿田浩輔
金额：
$ 1.73万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

単純ヘルペスウイルス（HSV）は多様な疾患を引き起こす病原性ウイルスである。2008年にHSV-1のウイルス粒子の表面に存在する糖タンパク質glycoprotein B（gB）とヒトの細胞表面分子であるpaired immunoglobulin-like type 2 receptor α（PILRα）が会合することがウイルスの感染成立に必須であることを報告した。これまでに我々は2-アジド-2-デオキシガラクトシルジフェニルホスファートを糖供与体として用いるα-選択的グリコシル化反応を開発し、TN糖鎖抗原の効率的な構築を達成した。昨年度までに、本グリコシル化反応を用いて合成したシアリルTN糖鎖抗原をもつ糖ペプチドが、PILRαに結合することでHSV感染を阻害することを明らかにした。さらに、糖鎖抗原のガラクトサミン部が結合活性に及ぼす影響を明らかにするために、グルコサミン型および4-デオキシグルコサミン型糖ペプチドを合成し、ピラノースの4位水酸基がアキシアル位を占めることが重要であることを見出した。本年度は糖鎖が活性発現に及ぼす影響を明らかにするために、含リン脱離基法を基盤とする収束型オリゴ糖鎖合成法を活用して、ジシアリルT糖鎖抗原四糖を有する糖ペプチドを合成し、リガンドレセプター間相互作用を等温滴定カロリメトリーを用いて測定した。その結果、天然型には及ばないものの高い結合定数を示し、エントロピー駆動型の結合様式から新たに加えたシアリルガラクトースユニットが配座制限基となっていることが示唆された。本研究は糖鎖構造および官能基がPILRα結合活性に及ぼす影響を明らかにしたものである。

单纯疱疹病毒（HSV）是一种引起多种疾病的致病病毒。 2008 年，人们发现糖蛋白 B (gB)（一种存在于 HSV-1 病毒颗粒表面的糖蛋白）与配对免疫球蛋白样 2 型受体 α (PILRα)（一种人类细胞表面分子）之间的关联负责报道称，这是必要的。目前，我们开发了以2-叠氮基-2-脱氧半乳糖基二苯基磷酸酯为糖供体的α-选择性糖基化反应，并实现了TN糖抗原的高效构建。直到去年，我们才发现使用这种糖基化反应合成的含有唾液酸TN糖链抗原的糖肽通过与PILRα结合来抑制HSV感染。此外，为了阐明糖链抗原的半乳糖胺部分对结合活性的影响，我们合成了葡萄糖胺型和4-脱氧葡萄糖胺型糖肽，并发现吡喃糖4位上的羟基占据我发现了这一点。今年，为了阐明糖链对活性表达的影响，我们将采用基于含磷离去基团法的聚合寡糖合成方法，开发具有二唾液酸T-聚糖抗原四糖的糖肽及其配体。使用等温滴定量热法测量受体相互作用。结果，尽管低于天然类型，但结合常数较高，并且熵驱动的结合模式表明新添加的唾液酸半乳糖单元是构象限制基团。本研究阐明了糖链结构和官能团对 PILRα 结合活性的影响。

项目成果

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単純ヘルペスウイルス感染阻害活性を示す糖ペプチドの合成研究

具有抑制单纯疱疹病毒感染活性的糖肽的合成研究

DOI：
发表时间：
2016
期刊：
影响因子：
0
作者：
T. Tsuda;S. Nozawa;N. Matuura;M. Tsutsumi;Y. Ogawa;S. Oyama ;T. Takahashi;T. D. Kawahara;T. Kawabata;N. Saito;S. Wada;T. Nakamura;and R. Fujii;柿田浩輔
通讯作者：
柿田浩輔

Stereoselective Synthesis of Sialyl TN-glycoconjugates Based on Glycosyl Donors Carrying Phosphorus-containing Leaving Group

基于携带含磷离去基团的糖基供体的唾液酸化TN-糖缀合物的立体选择性合成