ｐ５３結合分子Ａｓｐｐ１による造血幹細胞の生死と老化の制御機構

p53结合分子Aspp1对造血干细胞生死和衰老的控制机制

基本信息

批准号：
13J05828
负责人：
山下真幸
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13J05828/
关键词：
造血幹細胞アポトーシス Aspp1 p53 白血病悪性リンパ腫 DNA損傷ストレス

项目摘要

老化に伴い白血病や悪性リンパ腫といった造血器腫瘍の発症頻度が高まることが知られる。血液の老化メカニズムはまだ不明な点が多いが、老化に伴いDNA損傷が幹細胞レベルで蓄積し、骨髄不全や造血器腫瘍を発症させる温床となることが示唆されている。本来、このような造血幹細胞レベルでの変異は血液の恒常性を損なう危険性が高く、それを防ぐ何らかのメカニズムが備わっているはずである。本研究員らは主要ながん抑制遺伝子であるp53とそのアポトーシス誘導能を促進するAspp1に着目し、両分子のダブルノックアウトマウスを用いて、Aspp1がp53と協調して造血幹細胞を制御し、両分子が欠損した造血幹細胞からは特にT細胞性リンパ腫・白血病がほぼ必発することを明らかにしていた。本年度はAspp1とp53による協調制御機構の詳細な解析を行った。その結果、造血幹細胞の定常状態および培養後の数はAspp1・p53両欠損で最も増加しており、限界希釈を用いた競合移植によりAspp1がp53と協調して造血幹細胞の自己複製を制御することが明らかとなった。一方で放射線照射によるDNA損傷からの回復過程を調べたところ、照射後4週におけるγH2AXフォーカス数はAspp1・p53両欠損造血幹細胞で最も多く、Aspp1がp53と協調して造血幹細胞のDNA損傷を抑制することがわかった。Aspp1とp53が協調的に造血幹細胞を制御する分子メカニズムについて検討するため、Aspp1・p53両欠損造血幹前駆細胞を用いたマイクロアレイ解析を行ったところ、Aspp1がp53非依存的に造血幹細胞・T細胞性リンパ腫・免疫応答に関わる遺伝子発現の制御を行うことが示唆された。以上より、Aspp1はp53と協調して造血幹細胞の自己複製およびDNA損傷の蓄積を抑制しており、p53依存性アポトーシスとp53非依存性制御の両者を介する可能性が示唆された。

众所周知，白血病和恶性淋巴瘤等造血肿瘤的频率随着衰老而增加。尽管血液的衰老机制仍然未知，但已提出DNA损伤在干细胞水平上积聚为衰老，这是一个温床，会发展出骨髓衰竭和造血肿瘤。最初，造血干细胞水平的这种突变具有损害血液常数的高风险，并且应该具有防止其的机制。促进其凋亡引导的主要癌症抑制基因p53及其ASPP1，ASPP1使用双基因敲除小鼠在与p53的合作下控制造血干细胞，这些干细胞在分子中缺乏。淋巴瘤和白血病几乎是不可避免的。今年，我们通过ASPP1和p53对协调的控制机制进行了详细分析。结果，由于ASPP1和p53的缺乏，造血干细胞的稳定状态和培养后的数量增加最大，而ASPP1由ASPP1与p53合作控制，以控制造血的自我塑性。干细胞。另一方面，在检查由于辐射照射引起的DNA损伤的恢复过程时，辐照后4周内γH2AX的数量是ASPP1和p53造血干细胞中最大的，而ASPP1与P53合作以抑制p53造血干细胞的DNA损伤。使用ASPP1 / p53的造血分析ASPP1和p53 - 缺乏血液素材细胞，以检查ASPP1和p53的分子机制，在这些机制中协调以控制血肿的造血干细胞。结果，ASPP1一直与p53合作，以抑制造血干细胞的积累和DNA损伤的积累，这表明p53依赖性凋亡和p53非依赖性对照。