HTLV-1による遺伝子発現と細胞増殖の脱制御の研究

HTLV-1对基因表达和细胞增殖失调的研究

基本信息

批准号：
06283205
负责人：
吉田光昭
金额：
$ 108.16万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

ヒトレトロウイルス(HTLV-1)による成人T細胞白血病(ATL)の発症機構の解明を目的にして、そのがん原性蛋白Taxの機能についてさらに検討した。昨年度までの研究で、HTLV-1の制御因子Taxは転写活性化因子であり、CREB、NF-κB、IkB、SRFへの結合によって多くの遺伝子発現を亢進する一方、細胞周期の阻害因子p16ink4Aに結合して、Cdk4キナーゼを活性化を誘導して、RBの不活化を介してG1期に停止した細胞の増殖を促進することも見出した。DNAウイルスのがん原性蛋白もRBを不活化してがんを起こすことから、Taxと16の相互作用がATLの発症に重要な役割を果たすことを示唆した。今年度は、p16ink4Aのファミリーであるp18ink4C遺伝子の転写が、Taxにより抑制される機構を解析した。その結果、p18ink4C遺伝子の転写抑制にはE-BoxにE47が結合し、それにp300の会合がかかわること、p53依存性の転写の抑制にはp53とCBPが関わることを見出した。さらにこの抑制系でTaxがCBP/p300に結合して、CBP/p300のDNAへの会合を阻害していることを示した。これらのことから、TaxはCBP/p300に結合し、この複合体中のTaxがDNA結合蛋白に親和性がないときには転写を阻害し、親和性の強いときには転写を活性化するという、転写の活性化と抑制の統一的機構を提唱した。CBP/p300は極めて多くの遺伝子発現に関わるので、Taxの転写制御に関わるカスケードは予想より大きいものであると予想された。

为了阐明人类逆转录病毒（HTLV-1）引起的成人T细胞白血病（ATL）的发病机制，我们进一步研究了致癌蛋白Tax的功能。直到去年进行的研究表明，HTLV-1调节剂Tax是一种转录激活剂，通过与CREB、NF-κB、IkB和SRF结合来增强许多基因的表达，而细胞周期抑制剂p16ink4A我们还发现它结合诱导 Cdk4 激酶激活，并通过 RB 失活促进 G1 停滞细胞的增殖。 DNA病毒的致癌蛋白也会使RB失活并导致癌症，这表明Tax和16之间的相互作用在ATL的发展中发挥着重要作用。今年，我们分析了 p16ink4A 家族成员 p18ink4C 基因的转录被 Tax 抑制的机制。结果，我们发现E47与E-Box结合，p300关联参与p18ink4C基因的转录抑制，p53和CBP参与p53依赖性转录抑制。此外，我们还发现 Tax 在该抑制系统中与 CBP/p300 结合，并抑制 CBP/p300 与 DNA 的结合。从这些事实来看，Tax与CBP/p300结合，当该复合物中的Tax与DNA结合蛋白没有亲和力时，它会抑制转录，而当它具有强亲和力时，它会激活转录，他提出了诱导和转录的统一机制。压制。由于CBP/p300参与大量基因的表达，因此参与Tax转录调控的级联预计比预期的要大。