Construction of a breakthrough therapy drug for stress urinary incontinence using new model animals

使用新模型动物构建突破性治疗压力性尿失禁药物

基本信息

批准号：
22K11741
负责人：
副田二三夫
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Daiichi University, College of Pharmaceutical Sciences
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K11741/
关键词：
エンリッチ環境クロペラスチン AMPT 海馬 trkB 腹圧性尿失禁

项目摘要

排尿機能改善因子のひとつであるエンリッチ環境 (enriched environment: EE) の作用機序を明らかにする一環として、カテコールアミン系に着目し、チロシンヒドロキシラーゼ阻害薬であるAMPT (α-methyl-p-tyrosine) を用いて、EE飼育した4-vinylcyclohexene diepoxide (VCD) 誘発性の閉経後モデルマウス（VCDマウス）の排尿機能に対するAMPTの影響について調べた。その結果、総排尿量はスタンダード環境（standard environment: SE）-生理食塩水群に比べ、SE-AMPT群で有意に増加した。また、EE-生理食塩水群の総排尿量は、EE-AMPT群との間に有意な変化はなかった。これらのことから、EEの排尿機能改善作用にカテコールアミン神経系は関与しない可能性が考えられる。また、VCDマウスで認められたAMPTによる総排尿量の有意な増加は、正常マウスでは認められなかったことから、AMPTの総排尿量増加作用は、閉経後という障害時においてのみ、選択的に認められる可能性が考えられた。また、ヒトの閉経後を反映すると考えられている、VCDの投与開始日から129日目以降のマウスの排尿機能障害に対するEEおよび排尿機能改善因子である非麻薬性中枢性鎮咳薬の改善作用を確認した。EEは、15週間から16週間の飼育で、障害の改善を確認した。また、非麻薬性中枢性鎮咳薬であるクロペラスチンは、20 mg/kgを28日間、1日1回の投与で排尿回数と最大尿流率を改善させることがわかった。また、EE飼育36週目のVCDマウスを用いて、脳内物質の発現と排尿機能パラメーターの関連性について予備的に検討したところ、海馬のBDNFの受容体であるtrkBの発現と1回排尿量の間に正の相関がある可能性が推察された。

为了阐明改善泌尿功能的因素之一富集环境（EE）的作用机制，我们重点关注儿茶酚胺系统，并研究了酪氨酸羟化酶抑制剂 AMPT（α-甲基-p-酪氨酸）。我们研究了 AMPT 对 EE 喂养的 4-乙烯基环己烯二环氧化物 (VCD) 诱导的绝经后模型小鼠 (VCD 小鼠) 泌尿功能的影响。结果，与标准环境（SE）生理盐水组相比，SE-AMPT 组的总尿量显着增加。此外，与 EE-AMPT 组相比，EE-盐水组的总尿量没有显着变化。这些结果表明，儿茶酚胺神经系统可能与EE的泌尿功能改善作用无关。此外，在正常小鼠中未观察到在VCD小鼠中观察到的由AMPT引起的总尿量的显着增加，这表明AMPT增加总尿量的作用仅在绝经后疾病期间选择性地观察到，这被认为是有可能的。那此外，我们还研究了 EE 和一种非麻醉性中枢镇咳药（一种泌尿功能改善因子）对 VCD 给药开始 129 天后小鼠泌尿功能障碍的改善作用，这被认为反映了绝经后状态。已确认。饲养 15 至 16 周后，EE 中的疾病得到了改善。此外，氯哌斯汀（一种非麻醉性中枢镇咳药）被发现以 20 mg/kg 每天一次连续服用 28 天可改善排尿频率和峰值尿流率。此外，我们利用喂食EE 36周的VCD小鼠对脑物质表达与泌尿功能参数之间的关系进行了初步研究，推测两者之间可能存在正相关关系。