Elucidation of the role of TRPV4 channel in the effect of repetitive hyperthermia on the progression of chronic kidney disease

阐明 TRPV4 通道在重复热疗对慢性肾病进展影响中的作用

• 批准号: 22K11304
• 负责人: 飯山 準一
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kumamoto Health Science University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K11304/
• 关键词: 腎微小循環調節; TRPV4; 血管内皮細胞; 交感神経活動; 腎皮質血流量; 温熱性血管拡張; 慢性腎臓病; 全身温熱

腎内動脈の血管内皮細胞にはTRPV4が高発現し、shear stressを感受し、Ca2+の細胞内流入を介して、一酸化窒素、プロスタサイクリン、EDHF産出を誘発して血管拡張を引き起こす。TRPV4は腎局所循環制御に関わる重要な受容体の一つと考えられる。腎には交感神経終末が豊富に存在しており、交感神経活動が腎血管だけでなく、傍糸球体細胞や尿細管においても血管トーヌスの調整、尿細管でのナトリウム排泄の抑制、レニン分泌の亢進といった効果を発揮する。また、交感神経は心房筋、心室筋に広く分布しており、交感神経活動による心機能亢進は腎血流量を増加させる。深部体温が1-2℃上昇する温熱を負荷したときに、腎皮質血流変動に対するTRPV4を介した温熱性血管拡張および自律神経のβ受容体の関わりを麻酔下のマウスを用いてレーザドップラー法により検討した。温熱負荷により増加した腎皮質血流量は、HC067047でTRPV4を薬理学的に阻害すると有意に減少し、腎組織でのNOS3 mRNAの発現が有意に低下した。それに対して、カルテオロール塩酸塩でβ受容体を遮断すると、TRPV4を阻害したときと同程度に腎皮質血流量が減少した。心仕事量はHC067047では不変の一方、カルテオロール塩酸塩では、有意に心仕事量が減少しており、両者の作用では明確な違いがもたらされた。TRPV4を介した温熱性血管拡張とβ刺激による脈拍増加は同程度の腎皮質血流増加に寄与していると考えられた。全身温熱刺激による腎微小循環調節には、TRPV4を介した温熱性血管応答と交感神経興奮によるβ刺激が複合的に関与していることが示唆された。

TRPV4在肾内动脉的血管内皮细胞中高度表达，并且对剪切应力敏感，并通过CA2+的细胞内涌入诱导一氧化氮，前列腺素克蛋白和EDHF产生，从而导致血管舒张。 TRPV4被认为是参与肾脏局部循环调节的重要受体之一。肾脏在交感神经末端很丰富，交感神经活动不仅对肾血管发挥作用，而且对副倾向细胞和小管（例如调节血管调节）抑制肾小管钠排泄物的影响，并抑制肾小管的钠排泄物。此外，交感神经系统广泛分布在心房和心室肌肉中，由交感神经活动引起的高心脏功能会增加肾血流量。当使用深层温度的热处理升高1-2°C时，使用激光多普勒方法使用麻醉小鼠研究了TRPV4介导的热血管血管舒张和自主β受体在肾皮质血流波动中的参与。当药理学抑制TRPV4使用HC067047抑制TRPV4时，由于热负荷引起的肾皮质血流增加，并且肾脏组织中NOS3 mRNA的表达显着降低。相比之下，用盐酸Carteolol阻断β受体可降低肾皮质血流的程度与抑制TRPV4时相同的程度。尽管HC067047中的心脏工作数量不变，但盐酸Carteolol盐酸盐的数量显着减少了心脏工作的量，从而导致两者之间存在明显的差异。据认为，TRPV4介导的热血管扩张和由于β刺激引起的脉搏率增加，导致肾皮质血流的相似增加。有人提出，通过TRPV4通过TRPV4产生的热血管反应和通过交感激发刺激β刺激与全身热刺激一起调节肾脏微循环。

项目成果

温熱刺激時の腎皮質血流量の変動に対する TRPV4 の関与について

TRPV4 参与热刺激期间肾皮质血流变化

• 发表时间: 2022
• 作者: 杉本 和樹 ;岩下 佳弘 ;前田 曙 ;山田 しょう子 ;飯山 準一
• 通讯作者: 飯山 準一

温熱プレコンディショニングによるcisplatin尿細管細胞傷害に果たすオートファジーの応答

热预处理诱导的顺铂肾小管细胞损伤的自噬反应

• 发表时间: 2022
• 作者: 田中志穏;前田曙;北島愛都;岩下佳弘;飯山準一
• 通讯作者: 飯山準一