Elucidation of the role of TRPV4 channel in the effect of repetitive hyperthermia on the progression of chronic kidney disease

阐明 TRPV4 通道在重复热疗对慢性肾病进展影响中的作用

• 批准号: 22K11304
• 负责人: 飯山 準一
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kumamoto Health Science University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K11304/
• 关键词: 腎微小循環調節; TRPV4; 血管内皮細胞; 交感神経活動; 腎皮質血流量; 温熱性血管拡張; 慢性腎臓病; 全身温熱

腎内動脈の血管内皮細胞にはTRPV4が高発現し、shear stressを感受し、Ca2+の細胞内流入を介して、一酸化窒素、プロスタサイクリン、EDHF産出を誘発して血管拡張を引き起こす。TRPV4は腎局所循環制御に関わる重要な受容体の一つと考えられる。腎には交感神経終末が豊富に存在しており、交感神経活動が腎血管だけでなく、傍糸球体細胞や尿細管においても血管トーヌスの調整、尿細管でのナトリウム排泄の抑制、レニン分泌の亢進といった効果を発揮する。また、交感神経は心房筋、心室筋に広く分布しており、交感神経活動による心機能亢進は腎血流量を増加させる。深部体温が1-2℃上昇する温熱を負荷したときに、腎皮質血流変動に対するTRPV4を介した温熱性血管拡張および自律神経のβ受容体の関わりを麻酔下のマウスを用いてレーザドップラー法により検討した。温熱負荷により増加した腎皮質血流量は、HC067047でTRPV4を薬理学的に阻害すると有意に減少し、腎組織でのNOS3 mRNAの発現が有意に低下した。それに対して、カルテオロール塩酸塩でβ受容体を遮断すると、TRPV4を阻害したときと同程度に腎皮質血流量が減少した。心仕事量はHC067047では不変の一方、カルテオロール塩酸塩では、有意に心仕事量が減少しており、両者の作用では明確な違いがもたらされた。TRPV4を介した温熱性血管拡張とβ刺激による脈拍増加は同程度の腎皮質血流増加に寄与していると考えられた。全身温熱刺激による腎微小循環調節には、TRPV4を介した温熱性血管応答と交感神経興奮によるβ刺激が複合的に関与していることが示唆された。

TRPV4 在肾内动脉内皮细胞中高度表达，肾内动脉内皮细胞感知剪切应力并通过细胞内 Ca2+ 流入诱导一氧化氮、前列环素和 EDHF 产生，从而引起血管舒张。 TRPV4被认为是参与肾局部循环调节的重要受体之一。肾脏富含交感神经末梢，交感神经活动不仅影响肾血管，还影响肾小球旁细胞和肾小管，调节血管紧张度，抑制肾小管内钠排泄，控制肾素分泌。增强。此外，交感神经广泛分布于心房和心室肌中，交感神经活动引起的心脏亢进使肾血流量增加。激光多普勒方法使用麻醉小鼠来研究当热量使核心体温升高 1-2°C 时 TRP​​V4 介导的热血管舒张和自主神经 β 受体对肾皮质血流变化的影响。用HC067047药理学抑制TRPV4可显着减少因热过载而增加的肾皮质血流量，并且肾组织中NOS3 mRNA表达显着降低。相比之下，用盐酸卡替洛尔阻断β受体可减少肾皮质血流量，其程度与抑制TRPV4相同。虽然HC067047的心脏工作量保持不变，但盐酸卡替洛尔的心脏工作量显着降低，导致两者的效果存在明显差异。 TRPV4介导的热血管舒张和β-刺激引起的脉搏增加被认为有助于肾皮质血流量的相同程度的增加。提示TRPV4介导的热血管反应和交感神经刺激的β刺激参与了全身热刺激对肾脏微循环的调节。

项目成果

温熱刺激時の腎皮質血流量の変動に対する TRPV4 の関与について

TRPV4 参与热刺激期间肾皮质血流变化

• 发表时间: 2022
• 作者: 杉本 和樹 ;岩下 佳弘 ;前田 曙 ;山田 しょう子 ;飯山 準一
• 通讯作者: 飯山 準一

温熱プレコンディショニングによるcisplatin尿細管細胞傷害に果たすオートファジーの応答

热预处理诱导的顺铂肾小管细胞损伤的自噬反应

• 发表时间: 2022
• 作者: 田中志穏;前田曙;北島愛都;岩下佳弘;飯山準一
• 通讯作者: 飯山準一