抗体医薬標的におけるミスセンスレアバリアントの結合親和性変化を評価する手法の確立

建立评估抗体药物靶点错义罕见变异体结合亲和力变化的方法

基本信息

批准号：
22K12250
负责人：
土方敦司
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokyo University of Pharmacy and Life Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

ゲノム解析技術の普及によって、ゲノム医療など個人のゲノム配列解析に基づく治療法の選択などが可能となりつつある。しかし、個人ゲノムに見られるごく頻度の低いレアバリアントの意義については不明な点が多い。本研究は、「個人ゲノム上に見られるレアバリアントはどのように表現型と結びついているか？」の問いに対して、抗体医薬品の標的タンパク質に焦点を当て、標的タンパク質に生じたミスセンスレアバリアントがその薬効に対して、どのような影響を与えうるかを推定可能な手法の開発を目指すものである。本年度は、まず既知のヒト抗体医薬品とその標的タンパク質に関するデータを、公的データベースなどを用いて収集を行なった。その結果、既存の528種の抗体医薬品とそれらが標的とする185種のヒトタンパク質を取得し、その結果、398種類のユニークな抗体―ヒト標的タンパク質のリストを得た。これらの抗体―標的ペアについて、立体構造の有無を調べたところ、55種類（約14%）のペアについてその立体構造が実験的に決定されていることがわかった。次に、これらの構造既知の標的タンパク質上に、健常者にみられる、アレル頻度0.1%以上のミスセンスバリアントのデータをマッピングしたところ、85種類のミスセンスバリアントが複合体構造上にマップされ、うち７バリアント(約８%)が複合体の相互作用面に位置することがわかった。これらのうち、２つは抗体医薬品の結合親和性に影響を与えることが知られているものであったが、残り５つについては報告のないものであることがわかった。

随着基因组分析技术的普及，基于个体基因组序列分析来选择治疗方法变得可能，例如基因组医学。然而，对于个体基因组中发现的罕见变异的重要性尚有许多未知数。针对“个体基因组中发现的罕见变异如何与表型关联？”这一问题，本研究重点关注抗体药物的靶蛋白，研究靶蛋白中出现的错义罕见变异，目的是开发出抗体药物的靶蛋白。一种可以估计其对药物功效可能产生何种影响的方法。今年，我们首先使用公共数据库收集了已知人类抗体药物及其靶蛋白的数据。结果，我们获得了 528 种现有抗体药物和它们靶向的 185 种人类蛋白，从而形成了 398 个独特的抗体-人类靶蛋白列表。当检查这些抗体-靶标对是否存在三维结构时，发现其中55种（约14%）的三维结构已通过实验确定。接下来，我们将健康个体中发现的等位基因频率为0.1%或更高的错义变异数据映射到这些结构已知的目标蛋白上，发现85种错义变异被映射到复杂的结构上，其中7种变异（大约8%）被发现位于复合体的相互作用面。其中，已知有两种会影响抗体药物的结合亲和力，但其余五种尚未发现报道。