副腎の老化の制御による個体老化のコントロールと健康長寿を目指す研究

旨在通过控制肾上腺老化来控制个体衰老并实现健康长寿的研究

基本信息

批准号：
22K11788
负责人：
安達三美
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Teikyo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K11788/
关键词：
老化細胞老化糖質コルチコイド SF-1 時計遺伝子 p16 老化関連疾患

项目摘要

本研究の目的は、副腎皮質から産生分泌されるステロイドホルモンである糖質コルチコイド（Glucocorticoid: GC）の老化促進の役割を解明することである。これまでに、高齢マウスではGC分泌の日内変動がほぼ消失し、一日を通じて一番高くなるはずの夜並みの高い状態が続くことが明らかになった。本研究は、そのメカニズムの解析と、副腎の老化が及ぼす全身老化への影響を解析することを目的としている。これまでに、副腎皮質束状帯に蓄積した老化細胞において、何らかの機序により、ステロイド産生における最も重要な因子であるSF1の発現が誘導され、ステロイド産生および分泌が誘導されること、老化細胞の除去によりその現象が抑えられることが示唆されていた。2022年度は、高GCにおける時計遺伝子群の関与について解析した。その結果、老化副腎皮質では、時計遺伝子のコアループフィードバックの破綻が起こることにより、GC合成酵素であるStARとCYP11A1の転写が変化し、GC分泌の撹乱が起こる系が考えられ、加齢によって時計遺伝子依存的に変化するGC合成系の存在が示唆された。さらにメカニズムを追求するため、2020年に東京大学医科学研究所の中西真教授らが報告したp16発現誘導されると蛍光色素であるTomatoが発現するマウス（p16-CreERT2- tdTomato mouse）を用いて、老化副腎皮質束状帯細胞のsingle cell NGS解析を行う予定のため、準備中である。また、全身老化への影響を調べるため、肝臓、骨格筋組織の解析を行った。その結果、GC分泌の日内変動が消失する24ヶ月齢以降に、エネルギー代謝に関与する酵素群の遺伝子発現が、ダイナミックに変化することが示唆された。高GCがフレイルに関与する可能性が考えられ、今後解析を行う予定としている。

本研究的目的是阐明糖皮质激素（GC）、肾上腺皮质产生和分泌的类固醇激素在促进衰老中的作用。迄今为止，研究表明，在老年小鼠中，GC分泌的昼夜波动几乎消失，而白天应达到最高水平的GC分泌水平在夜间仍然很高。本研究的目的是分析肾上腺衰老的机制以及对全身衰老的影响。据报道，在肾上腺皮质束状带中积累的衰老细胞中，类固醇产生中最重要的因子SF1的表达被某种机制诱导，从而导致类固醇的产生和分泌。有人建议将其去除。抑制这种现象。 2022年，我们分析了时钟基因在高GC中的参与情况。因此，人们认为，在衰老的肾上腺皮质中，时钟基因核心环路反馈的破坏改变了 GC 合酶 StAR 和 CYP11A1 的转录，导致 GC 分泌紊乱，并且由于衰老，时钟基因提出了以基因依赖性方式变化的GC合成系统的存在。为了进一步探索这一机制，我们使用了在 p16 表达被诱导时表达荧光染料 Tomato 的小鼠（p16-CreERT2-tdTomato 小鼠），正如东京大学医学科学研究所 Makoto Nakanishi 教授及其同事在2020年。我们目前正在准备对老化的肾上腺皮质束状细胞进行单细胞NGS分析。此外，为了研究对全身衰老的影响，还分析了肝脏和骨骼肌组织。结果表明，24个月后，当GC分泌的昼夜波动消失时，参与能量代谢的酶的基因表达发生动态变化。人们认为高GC可能与虚弱有关，我们计划在未来对此进行分析。