In-silico Analysis of Adverse Reaction of Iodinated Contrast Media and Visualization of Carcinostatic Agent in Endovascular Therapy

血管内治疗中碘造影剂不良反应的计算机分析和抑癌剂的可视化

基本信息

批准号：
22K12764
负责人：
今井國治
金额：
$ 2.41万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本申請研究では造影剤分子が生体物質とどのような相互作用を起こすかをシミュレーション解析し、非イオン性ヨード造影剤による副作用発症機構を解明することを目的の一つとしている。本年度は、特に発症頻度の高い嘔吐に注目し、これを検討した。本研究で対象とした造影剤は、イオメプロール、イオヘキソール、イオベルソールの三種類である。これらを使用した理由は、5位に結合している親水性側鎖の構造が異なることを除けば、全く同じ分子構造となっているため、比較検討が行い易いためである。そこで、これらの造影剤がどのような機構で嘔吐を惹起するかを検討するため、申請代表者は「造影剤分子がCTZ内のドーパミン受容体D2、セロトニン5-HT3受容体、NK1受容体に対しアゴニストとして作用し、嘔吐を引き起こす。」と言う仮説を立て、これを検証することにした。特に本年度は、三種類ある受容体の内、直接、嘔吐中枢に作用するセロトニン5-HT3受容体を対象とし、造影剤との相互作用を分子動力学的に解析した。その際、動作薬であるメチルセロトニンについても、同様の解析を行い、どのような点で造影剤と異なっているかを検討した。まず、メチルセロトニンについてであるが、この動作薬は受容体の結合ポケットを介して内部に侵入し、Y234及びY153と結合した。つまり、嘔吐を惹起するにはこれらのアミノ残基と同時に結合する必要があると考えられる。一方、造影剤については、受容体内部に入ることはなかったが、どの造影剤も1もしくは3位の親水性側鎖が、Y234またはY153のいずれかと結合した。一般に造影剤の投与量は、動作剤と比べ数千倍高いことを考慮すると、造影剤二分子が同時にこれらの残基と結合する可能性はあると予想できる。以上のことから、申請者は「造影剤二分子結合モデル」の提唱に至ったが、その妥当性について学会等の意見を踏まえて検討していく予定である。

本应用研究的目的之一是模拟和分析造影剂分子与生物物质之间的相互作用，并阐明非离子碘对比剂引起的副作用机制。今年，我们专注于呕吐，这特别普遍，并考虑了这一点。这项研究中针对的对比剂是三种类型：iomeprole，iohexol和iobelsol。使用这些的原因是，除了与第五位置的亲水侧链结构不同，分子结构完全相同，使进行比较易于进行比较。因此，为了检查这些对比剂引起呕吐的机制，申请人决定检验这一假设：“对比分子在多巴胺受体D2上充当激动剂，羟色胺5-HT3受体和CTZ中的NK1受体，引起呕吐。”特别是，今年，我们针对三种类型的受体中直接作用于直接作用于呕吐中心的5-羟色胺5-HT3受体的分子相互作用。目前，对操作的药物甲基凝血素进行了类似的分析，并且在与对比剂的不同方面进行了不同。首先，关于甲基凝血素，该运动剂穿过受体的结合袋中，并结合到Y234和Y153。换句话说，人们认为，为了诱导呕吐，有必要同时结合这些氨基残基。另一方面，对比剂没有进入受体，而是在任何对比剂中，位于1或3位置的亲水性侧链与Y234或Y153结合。鉴于造影剂的剂量通常比工作剂高几千倍，因此可以预测，对比剂双分子可能会同时结合这些残基。基于上述内容，申请人提出了一种“对比代理双分子约束模型”，并计划根据学术社会和其他人的意见来考虑其有效性。