In-silico Analysis of Adverse Reaction of Iodinated Contrast Media and Visualization of Carcinostatic Agent in Endovascular Therapy

血管内治疗中碘造影剂不良反应的计算机分析和抑癌剂的可视化

基本信息

批准号：
22K12764
负责人：
今井國治
金额：
$ 2.41万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本申請研究では造影剤分子が生体物質とどのような相互作用を起こすかをシミュレーション解析し、非イオン性ヨード造影剤による副作用発症機構を解明することを目的の一つとしている。本年度は、特に発症頻度の高い嘔吐に注目し、これを検討した。本研究で対象とした造影剤は、イオメプロール、イオヘキソール、イオベルソールの三種類である。これらを使用した理由は、5位に結合している親水性側鎖の構造が異なることを除けば、全く同じ分子構造となっているため、比較検討が行い易いためである。そこで、これらの造影剤がどのような機構で嘔吐を惹起するかを検討するため、申請代表者は「造影剤分子がCTZ内のドーパミン受容体D2、セロトニン5-HT3受容体、NK1受容体に対しアゴニストとして作用し、嘔吐を引き起こす。」と言う仮説を立て、これを検証することにした。特に本年度は、三種類ある受容体の内、直接、嘔吐中枢に作用するセロトニン5-HT3受容体を対象とし、造影剤との相互作用を分子動力学的に解析した。その際、動作薬であるメチルセロトニンについても、同様の解析を行い、どのような点で造影剤と異なっているかを検討した。まず、メチルセロトニンについてであるが、この動作薬は受容体の結合ポケットを介して内部に侵入し、Y234及びY153と結合した。つまり、嘔吐を惹起するにはこれらのアミノ残基と同時に結合する必要があると考えられる。一方、造影剤については、受容体内部に入ることはなかったが、どの造影剤も1もしくは3位の親水性側鎖が、Y234またはY153のいずれかと結合した。一般に造影剤の投与量は、動作剤と比べ数千倍高いことを考慮すると、造影剤二分子が同時にこれらの残基と結合する可能性はあると予想できる。以上のことから、申請者は「造影剤二分子結合モデル」の提唱に至ったが、その妥当性について学会等の意見を踏まえて検討していく予定である。

本研究的目的之一是对造影剂分子如何与生物物质相互作用进行模拟分析，并阐明非离子碘造影剂引起副作用的机制。今年，我们重点关注并检查了呕吐，这是一种特别频繁发生的情况。本研究中针对的三种造影剂是碘美丙醇、碘海醇和碘佛醇。使用它们的原因是，除了第5位键合的亲水侧链的结构不同之外，它们具有完全相同的分子结构，因此易于进行比较研究。因此，为了研究这些造影剂诱发呕吐的机制，申请人代表提出“造影剂分子与CTZ内的多巴胺受体D2、血清素5-HT3受体和NK1受体相互作用。”我们假设：这会起到激动剂的作用并引起呕吐，因此决定检验这一假设。今年，我们特别关注了三类受体中直接作用于呕吐中枢的血清素5-HT3受体，并利用分子动力学分析了其与造影剂的相互作用。当时，我们对激动剂甲基血清素进行了类似的分析，以研究它与造影剂的不同之处。首先，对于甲基血清素，该激动剂通过其结合口袋进入受体并与 Y234 和 Y153 结合。换句话说，认为为了诱发呕吐，需要同时结合这些氨基残基。另一方面，造影剂没有进入受体，但每种造影剂的1位或3位的亲水侧链与Y234或Y153结合。考虑到造影剂的剂量通常比工作剂的剂量高数千倍，预计造影剂的两个分子可能同时与这些残留物结合。据此，申请人提出了“造影剂双分子结合模型”，但计划根据学术团体和其他各方的意见来考虑其有效性。