再発乳がんにおける群発的ノンコーディングRNAの転写が主導する遺伝子発現調節機構

复发性乳腺癌中簇状非编码RNA转录驱动的基因表达调控机制

基本信息

批准号：
22K19466
负责人：
斉藤典子
金额：
$ 4.16万
依托单位：
Japanese Foundation for Cancer Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-06-30 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19466/
关键词：
ノンコーディングRNA 再発乳がん遺伝子発現制御乳がん

项目摘要

乳がんの70%を占めるエストロゲン受容体（ER）陽性乳がんは、高い頻度で再発するという深刻な問題がある。これは、がんが治療環境に耐えて生き抜く際に発揮する適応力に由来するものと推察されるが、詳細は不明である。従来、遺伝子の転写は、遺伝子の転写開始点付近のクロマチンに転写因子がアクセスしやすくするといったクロマチンリモデリング、ヒストンの修飾などのエピジェネティックな制御によるとされている。さらに、転写制御領域であるプロモーターとエンハンサー領域への転写因子やRNAポリメラーゼIIのリクルート、メディエーターと呼ばれる仲介タンパク質によるプロモーターとエンハンサー間の相互作用の成立などの機序もよく知られている。一方、ER陽性乳がんの再発過程では、ERをコードするESR1遺伝子の転写が活性化されるが、その様式は通常とやや異なる。ESR1を含む0.7 Mbのゲノム領域から一群のノンコーデイングRNAエレノアが転写されて細胞核内でRNA構造体であるクラウドを形成し、ESR1遺伝子とその近傍の乳がん関連の3遺伝子の転写を活性化する。つまり、合計で4つの遺伝子を含む巨大クロマチンドメインから一斉に異常（クリプティック）な転写がおきて、それに伴って近傍のmRNAの転写が誘導されると考えられる。このクリプティックな転写により形成されるRNAクラウドは、近傍の遺伝子が転写されやすい “場”となっていると推定される。これらの事象の結果、がんの増殖遺伝子の発現異常となり、治療抵抗性が獲得される。本研究では、このクリプティックな群発的転写の本態を解明することを目的としている。従来とは全く異なる新しい転写制御の実態、機序、機能を明らかにする。再発乳がんの新しいエピジェネティクス機序の発見と、病態解明に迫る。

雌激素受体（ER）阳性乳腺癌占乳腺癌的70%，存在复发率高的严重问题。这被认为是由于癌症在治疗环境中存活时表现出的适应性，但细节尚不清楚。传统上，基因转录被认为依赖于表观遗传调控，例如染色质重塑（这使得转录因子更容易接近基因转录起始位点附近的染色质）和组蛋白修饰。此外，诸如将转录因子和RNA聚合酶II募集至作为转录控制区域的启动子和增强子区域的机制，以及通过称为介体的中间蛋白在启动子和增强子之间建立相互作用的机制也是众所周知的。另一方面，在ER阳性乳腺癌的复发过程中，编码ER的ESR1基因的转录被激活，但方式有所不同。一组非编码RNA Eleanor从含有ESR1的0.7 Mb基因组区域转录，在细胞核中形成RNA结构云，激活ESR1基因和附近三个乳腺癌相关基因的转录。换句话说，人们认为异常（神秘）转录是从总共包含四个基因的大染色质结构域同时发生的，这反过来又诱导附近 mRNA 的转录。这种神秘转录形成的RNA云被认为是一个“场”，附近的基因很可能在其中被转录。这些事件的结果是，癌症生长基因的表达变得异常，并且获得了治疗抗性。这项研究的目的是阐明这种神秘簇转录的本质。我们将阐明与传统转录控制完全不同的新型转录控制的现实、机制和功能。发现新的表观遗传机制并阐明复发性乳腺癌的病理学。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

がん研究所がん生物部

癌症研究所癌症生物学部

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

乳がんにおけるノンコーディングRNAによる染色体の構造と機能の制御.

乳腺癌中非编码RNA对染色体结构和功能的调节。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Saitoh;N.;斉藤典子;斉藤典子;斉藤典子;斉藤典子;斉藤典子
通讯作者：
斉藤典子

Non-coding RNAs in the molecular condensate contribute to chromatin regulation and tumor dormancy in late recurrence of breast cancer.

分子凝聚物中的非编码RNA有助于乳腺癌晚期复发的染色质调节和肿瘤休眠。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Saitoh;N.;Ichikawa;Y.;Fukuoka;M.
通讯作者：
M.

機能性RNAが制御するゲノムDNAとがん

基因组 DNA 和功能性 RNA 控制的癌症

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Saitoh;N.;斉藤典子;斉藤典子;斉藤典子
通讯作者：
斉藤典子

Approaches to characterize the roles of the ELEANOR non-coding RNA in brast cancer.

表征 ELEANOR 非编码 RNA 在乳腺癌中作用的方法。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Maierdan;P.
通讯作者：
P.

DOI：
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通讯作者：
Yuko Okuda