Development of novel therapeutics against emerging infectious diseases by targeting blood–brain barrier

通过针对血液开发针对新发传染病的新疗法

• 批准号: 22K19394
• 负责人: 諫田 泰成
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: National Institute of Health Sciences
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19394/
• 关键词: 新型コロナウイルス; 血液脳関門; 脳毛細血管内皮細胞; バリアー機能; ヒトiPS細胞; 新興感染症; 病態モデル; iPSC

現在、世界中で猛威を奮っている新型コロナウイルス感染症を引き起こすSARS-CoV-2は重篤な肺炎を引き起こすだけでなく、重症化時に様々な神経症状を引き起こすことが知られており、long COVID-19と呼ばれるような長期症状が懸念されている。しかしながら、中枢神経系にウイルスが感染するメカニズムはあまり明らかになっていない。そこで本研究では、中枢神経系におけるSARS-CoV-2の感染メカニズムを明らかにするため、ヒトiPS細胞から作製した脳毛細血管内皮細胞を用いて、ウイルス感染が成立するのかを調べた。まず、数種類の変異ウイルスを用いて感染実験をおこなった結果、いずれもウイルスが効率よく感染することを見出した。次に、阻害剤などを用いて感染メカニズムを調べたところ、脳毛細血管内皮細胞に発現しているウイルス受容体ACE2を介することを明らかにした。さらに、経上皮電気抵抗（TEER）測定によりバリアー機能に対する影響を調べたところ、ウイルス感染により有意に低下することを明らかにした。そのシグナル伝達経路を明らかにするために、現在、脳毛細血管内皮細胞のRNAを用いて次世代シークエンス解析を実施しており、詳細にパスウエイ解析を進めている。以上により、振興感染症における技術基盤を確立することが期待される。

引起目前在世界范围内肆虐的新型冠状病毒感染的SARS-CoV-2已知不仅会引起严重的肺炎，而且严重时还会引起各种神经系统症状，人们担心会出现长期症状。如那些被称为 COVID-19 的病毒。然而，病毒感染中枢神经系统的机制尚不十分清楚。因此，在本研究中，为了阐明SARS-CoV-2在中枢神经系统中的感染机制，我们利用人类iPS细胞产生的脑毛细血管内皮细胞来检测是否发生病毒感染。首先，通过使用几种突变病毒进行感染实验，我们发现所有病毒都能有效感染。接下来，我们利用抑制剂研究了感染机制，发现它是由脑毛细血管内皮细胞中表达的病毒受体ACE2介导的。此外，我们通过测量跨上皮电阻（TEER）研究了对屏障功能的影响，发现病毒感染显着降低了其对屏障功能的影响。为了明确信号转导通路，我们目前正在利用脑毛细血管内皮细胞的RNA进行新一代测序分析，并正在进行详细的通路分析。通过上述，预计将为开发传染病奠定技术基础。

项目成果

ヒト iPS 細胞由来分化細胞を用いた SARS-CoV-2 感染モデルの開発

使用人类 iPS 细胞衍生的分化细胞开发 SARS-CoV-2 感染模型

• 发表时间: 2022
• 作者: Hoshino Masakazu;Hiruta Shimpei F.;Croce Maria Emilia;Kamiya Mitsunobu;Jomori Takahiro;Wakimoto Toshiyuki & Kogame Kazuhiro;諫田泰成
• 通讯作者: 諫田泰成

ヒトiPS細胞由来小腸上皮細胞を用いたSARS-CoV-2感染モデルの開発

使用人 iPS 细胞衍生的小肠上皮细胞开发 SARS-CoV-2 感染模型

• 发表时间: 2022
• 作者: 山田茂;野田隆政;岡部かおり;柳田翔太;西田基宏;諫田泰成
• 通讯作者: 諫田泰成

COVID-19の病態メカニズムに基づく創薬への展開

基于COVID-19病理机制的药物研发进展

• 发表时间: 2022
• 作者: 諫田泰成;西田基宏
• 通讯作者: 西田基宏

TRPC3-Nox2 Protein Complex Formation Increases the Risk of SARS-CoV-2 Spike Protein-Induced Cardiomyocyte Dysfunction through ACE2 Upregulation.

• DOI: 10.3390/ijms24010102
• 发表时间: 2022-12-21
• 期刊: INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES
• 影响因子: 5.6
• 作者: Kato, Yuri;Nishiyama, Kazuhiro;Man Lee, Jae;Ibuki, Yuko;Imai, Yumiko;Noda, Takamasa;Kamiya, Noriho;Kusakabe, Takahiro;Kanda, Yasunari;Nishida, Motohiro
• 通讯作者: Nishida, Motohiro

hiPSC-derived neural cells for chemical toxicity evaluation

用于化学毒性评估的 hiPSC 衍生神经细胞

• 发表时间: 2023
• 作者: Kato Y;Nishiyama K;Nishimura A;Noda T;Okabe K;Kusakabe T;Kanda Y;Nishida M.;Yasunari Kanda
• 通讯作者: Yasunari Kanda