Molecular Mechanism and physiological role of growth suppression by oncostatinM
制瘤素M抑制生长的分子机制及生理作用
基本信息
- 批准号:08680760
- 负责人:
- 金额:$ 1.6万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
- 财政年份:1996
- 资助国家:日本
- 起止时间:1996 至 1997
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
OncostatinM (OSM) inhibits growth of melanoma cells, while it stimulates proliferation of Kaposi's sarcoma cells. Although this cell-type specific signal transduction has been revealed by using human OSM,its physiological role remained un known because there was no animal model. In this study, by using a recently cloned mouse OSM,we discovered following facts and established a novel animal system for OSM : 1) Unlike the case in human OSM,mouse OSM only utilizes the OSM-specific receptor complex but not the LIF receptor complex. 2) I cloned a cDNA encoding mouse OSM receptor beta chain (OSMRbeta). OSM binds to OSMRbeta and gp130 with low affinity, respectively, whereas combination of OSMRbeta and gp130 exhibits a high affinity binsing capacity to mOSM.Moreover, the high affinity OSMR complex is not activated bu human OSM or mouse LIF.3) OSM is expressed in gonadal region of embryos at midgestation and Sertoli cells at neonatal testes. In primary culture, OSM stimulates proliferation of gonad-derived cells and sertoli cells. 4) I established a novel endothelial cell line, LO,which strictly requires mouse OSM for its growth. 5) When I comparedOSM-***diated signaling pathways between growth-inhibitory NIH3T3 cells and growth stimulative LO cells, activation of JAK2/STAT and induction of immediate early response genes such as Myd118 and OIG31 were observed in both cell lines. However, disruption of adherens junction and accumulation of peripheral membrane proteins such as gamma-catenin in cytoplasm were only ovserved in LO cells. This result indicates that a molecular switch between growth supression and stimulation exsists not in the receptor level but in the cell type specific intracellular signal transduction pathways. By taking advantage of the progresses in this two-year study, we will be able to investigate the sritical molecules for the OSM-mediated trowth suppression.
制瘤素 M (OSM) 抑制黑色素瘤细胞的生长,同时刺激卡波西肉瘤细胞的增殖。尽管这种细胞类型特异性信号转导已经通过人类 OSM 揭示,但由于没有动物模型,其生理作用仍然未知。在这项研究中,通过使用最近克隆的小鼠OSM,我们发现了以下事实并建立了一个新的OSM动物系统:1)与人类OSM的情况不同,小鼠OSM仅利用OSM特异性受体复合物,而不利用LIF受体复合物。 2)我克隆了编码小鼠OSM受体β链(OSMRbeta)的cDNA。 OSM 分别以低亲和力结合 OSMRbeta 和 gp130,而 OSMRbeta 和 gp130 的组合对 mOSM 表现出高亲和力结合能力。此外,高亲和力 OSMR 复合物在人 OSM 或小鼠 LIF 中不被激活。3) OSM 在妊娠中期胚胎的性腺区域和新生儿睾丸的支持细胞。在原代培养中,OSM 刺激性腺衍生细胞和支持细胞的增殖。 4)我建立了一种新型内皮细胞系LO,其生长严格需要小鼠OSM。 5) 当我比较生长抑制性 NIH3T3 细胞和生长刺激性 LO 细胞之间的 OSM-*** 介导的信号通路时,在两种细胞系中都观察到 JAK2/STAT 的激活和立即早期反应基因(如 Myd118 和 OIG31)的诱导。然而,仅在LO细胞中观察到粘附连接的破坏和细胞质中外周膜蛋白(例如γ-连环蛋白)的积累。该结果表明生长抑制和刺激之间的分子开关不存在于受体水平,而是存在于细胞类型特异性的细胞内信号转导途径中。通过利用这项为期两年的研究取得的进展,我们将能够研究 OSM 介导的生长抑制的关键分子。
项目成果
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专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
T.Hara and A.Miyajima.: "Function and Signal transduction mediated by the interleukin-3 receptor system in hematopoiesis." Stem Cells. 14. 605-618 (1996)
T.Hara 和 A.Miyajima.:“造血过程中白细胞介素 3 受体系统介导的功能和信号转导”。
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T.Hara, M.Ichihara, and A.Miyajima: Functional difference of the oncostatinM receptor between human and mouse. In Leukocyte Typing VI,ed : T.Kishimoto, H.Kikutani, A.E.G.K.von dem Borne, S.M.Goyert, D.Y.Mason, M.Miyasaka, L.Moretta, H.Zola, Garland Publis
T.Hara、M.Ichihara 和 A.Miyajima:人和小鼠制瘤素 M 受体的功能差异。
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- 通讯作者:
A.Yoshimura, M.Ichihara, et al.: "Mouse oncostatinM: an immediate early gene induced by multiple cytokines through the JAK-STAT5 pathway." EMBO J.15. 1055-1063 (1996)
A.Yoshimura、M.Ichihara 等人:“小鼠制瘤素 M:一种由多种细胞因子通过 JAK-STAT5 途径诱导的立即早期基因。”
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M.Ichihara, T.Hara, et al.: "Oncostatin M and leukemia inhibitory factor do not use the same functional receptor in mice." Blood. 90. 165-173 (1997)
M.Ichihara、T.Hara 等人:“制瘤素 M 和白血病抑制因子在小鼠体内不使用相同的功能受体。”
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M.Ichihara,T.Hara,H.Kim,T.Murate,and A.Miyajima: "OncostatinM and leukemia inhibitory factor do not utiltze the same functional receptor in mice" Blood. (in press). (1997)
M.Ichihara、T.Hara、H.Kim、T.Murate 和 A.Miyajima:“制瘤素 M 和白血病抑制因子在小鼠体内不利用相同的功能受体”血液。
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