Hippoがん抑制シグナルの活性化を伴う新規発がん機構の解析

涉及 Hippo 肿瘤抑制信号激活的新型致癌机制分析

基本信息

批准号：
22KJ0459
负责人：
堀直人
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0459/
关键词：
Hippo経路がん上皮間葉転換

项目摘要

高齢化の進む日本社会においては、今後３人に１人はがんで亡くなると予測されており、がんの発生や進展の分子機構の理解を深め、新規治療薬開発につなげることの重要性は未だ低下していない。Hippo経路は、がん抑制経路として近年注目を集めるシグナル伝達経路である。一方で、我々はこれまでにHippoがん抑制経路が転写制御因子VGLL3の活性化を介して細胞増殖や上皮間葉転換(EMT: Epithelial-Mesenchymal Transition)を促進し、がん悪性化にも寄与することを見出した。前年度までの解析からVGLL3が転写因子HMGA2発現を介してEMTを誘導する事を見出し、本年度にこれらの成果を纏め、Journal of Cellular and Molecular Medicine誌に論文が掲載された。一方、Hippo経路活性化とこれらのがん悪性化機構の関連については解明出来ていなかったため、本年度はHippo経路活性化とVGLL3活性化及びEMTの関連性について解析を行った。遺伝子発現データベースを用いた解析から、VGLL3を高発現するがん細胞株を特定した。さらに、特定したVGLL3高発現がん細胞株においてVGLL3発現により遊走能が亢進されることを見出した。また、VGLL3高発現がん細胞株においてHippo経路活性化が見られることを見出した。VGLL3高発現がん細胞株においてVGLL3発現により細胞増殖が促進されることを見出した。現在はVGLL3高発現がん細胞株においてHippo経路阻害剤を用い、遊走能及び細胞増殖能へのHippo経路の寄与について解析を行っている。

在日本的老龄化社会中，预计未来三分之一的人将死于癌症，加深对癌症发生和发展的分子机制的理解非常重要，这将导致新治疗方法的开发药物还没有减少。 Hippo途径是最近作为肿瘤抑制途径而引起关注的信号转导途径。另一方面，我们之前已经证明，Hippo 肿瘤抑制通路通过激活转录调节因子 VGLL3 来促进细胞增殖和上皮间质转化 (EMT)，并且还有助于癌症的发生。根据去年的分析，我们发现VGLL3通过转录因子HMGA2的表达诱导EMT，今年我们总结了这些结果，并在《细胞与分子医学杂志》上发表了论文。另一方面，Hippo通路激活与这些癌症恶性机制之间的关系尚未阐明，因此今年我们分析了Hippo通路激活、VGLL3激活和EMT之间的关系。通过使用基因表达数据库进行分析，我们鉴定了高表达 VGLL3 的癌细胞系。此外，我们发现VGLL3高表达的已鉴定癌细胞系的迁移能力因VGLL3表达而增强。我们还发现在高表达 VGLL3 的癌细胞系中观察到 Hippo 通路激活。我们发现，VGLL3 的表达促进了高表达 VGLL3 的癌细胞系的细胞增殖。目前，我们正在高表达VGLL3的癌细胞系中使用Hippo通路抑制剂来分析Hippo通路对迁移和细胞增殖能力的贡献。