Hippoがん抑制シグナルの活性化を伴う新規発がん機構の解析

涉及 Hippo 肿瘤抑制信号激活的新型致癌机制分析

• 批准号: 22KJ0459
• 负责人: 堀 直人
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0459/
• 关键词: Hippo経路; がん; 上皮間葉転換; Hippo経路; がん; 上皮間葉転換

高齢化の進む日本社会においては、今後３人に１人はがんで亡くなると予測されており、がんの発生や進展の分子機構の理解を深め、新規治療薬開発につなげることの重要性は未だ低下していない。Hippo経路は、がん抑制経路として近年注目を集めるシグナル伝達経路である。一方で、我々はこれまでにHippoがん抑制経路が転写制御因子VGLL3の活性化を介して細胞増殖や上皮間葉転換(EMT: Epithelial-Mesenchymal Transition)を促進し、がん悪性化にも寄与することを見出した。前年度までの解析からVGLL3が転写因子HMGA2発現を介してEMTを誘導する事を見出し、本年度にこれらの成果を纏め、Journal of Cellular and Molecular Medicine誌に論文が掲載された。一方、Hippo経路活性化とこれらのがん悪性化機構の関連については解明出来ていなかったため、本年度はHippo経路活性化とVGLL3活性化及びEMTの関連性について解析を行った。遺伝子発現データベースを用いた解析から、VGLL3を高発現するがん細胞株を特定した。さらに、特定したVGLL3高発現がん細胞株においてVGLL3発現により遊走能が亢進されることを見出した。また、VGLL3高発現がん細胞株においてHippo経路活性化が見られることを見出した。VGLL3高発現がん細胞株においてVGLL3発現により細胞増殖が促進されることを見出した。現在はVGLL3高発現がん細胞株においてHippo経路阻害剤を用い、遊走能及び細胞増殖能へのHippo経路の寄与について解析を行っている。

在日本社会中，人口越来越多，预计将来有三分之一的人死于癌症，以及对癌症发生和进展的分子机制加深理解的重要性，并导致新的治疗剂的发展尚未减少。河马途径是一种信号通路，近年来作为癌症抑制途径引起了人们的注意。另一方面，我们发现河马癌抑制途径通过激活转录调节因子VGLL3促进细胞增殖和上皮 - 间质转变（EMT），并有助于癌症恶性肿瘤的发展。直到上一年的分析发现，VGLL3通过转录因子HMGA2的表达诱导EMT，今年，汇编了结果，并在《细胞和分子医学杂志》上发表了论文。另一方面，河马途径激活与癌症恶性肿瘤的这些机制之间的关系尚不清楚，因此今年我们分析了河​​马途径激活，VGLL3激活和EMT之间的关系。使用基因表达数据库进行的分析确定了表达高VGLL3的癌细胞系。此外，发现VGLL3表达增强了鉴定出高度表达的癌细胞系中的迁移能力。我们还发现，在高表达VGLL3的癌细胞系中观察到河马途径激活。发现VGLL3表达促进具有高表达的癌细胞系中的细胞增殖。当前，河马途径抑制剂用于高表达VGLL3的癌细胞系，并且对河马途径对迁移和细胞增殖潜力的贡献进行了分析。